Скачати статтю в форматі pdf SIMONADINICOLA
член Експертної групи з інозитолу у фундаментальних і клінічних дослідженнях (Experts Group on Inositol in Basic and Clinical Research, EGOI), Systems Biology Group Lab, Рим, Італія.
VITTORIO UNFER
член Експертної групи з інозитолу у фундаментальних і клінічних дослідженнях (Experts Group on Inositol in Basic and Clinical Research, EGOI), Systems Biology Group Lab, Рим, Італія.
FABIO FACCHINETTI
член Експертної групи з інозитолу у фундаментальних і клінічних дослідженнях (Experts Group
on Inositol in Basic and Clinical Research, EGOI), відділення акушерства та гінекології, кафедра медичних і хірургічних наук матері й немовляти та дорослих, Університет Модени і Реджо-Емілії, Модена, Італія.
та інші автори.
ВСТУП:ОГЛЯДІНОЗИТОЛІВ
Відкриття інозитолу та його біологія
Інозитоли є предметом уваги клініцистів, особливо ендокринологів і гінекологів, лише протягом останніх 20 років, хоча їхня історія сягає далекої давнини. Усе почалося в 1850 р., коли німецький лікар і хімік Johann Joseph Scherer виділив гексагідроксициклогексан із м’язових клітин і назвав цю молекулу «інозитол», поєднавши грецькі терміни ìς (in-, «сухожилля, клітковина»), -ose (вказує на вуглевод; інозитол має солодкий смак), -ite («складний ефір»), -ol («алкоголь») [1]. Лише за багато років після цього Maquenne встановив структуру інозиту циклогексанолу, виділивши його з листя [2], а століття по тому Posternak у своїй точній роботі описав конфігурацію основного ізомеру інозитолу в еукаріотичних тканинах – міо-інозитол (МІ) [3]. Структура цього гексагідроксициклогексану дозволяє утворити 9 різних ізомерів: цис-, епі-, ало-, міо-, нео-, сцило-, L-хіро-, D-хіро-інозитол (DХІ) та МІ [4].
Інозитол є важливим компонентом структурних ліпідів, а саме фосфатидил-інозитолу та його різних фосфатів, включно з фосфатидил-інозитолфосфатом ліпідів [10]. МІ здебільшого входить до мембран еукаріотичних клітин як фосфатидил-міо-інозитол – попередник інозитолтрифосфату (InsP3), який діє як вторинний месенджер у передаванні кількох ендокринних сигналів, зокрема фолікулостимулювального гормона (ФСГ), тиреотропного гормона та інсуліну.
До організму людини велика кількість МІ (близько 1 г/добу) надходить разом із їжею (основними джерелами МІ є зернові, бобові, насіння олійних культур і горіхи) [11], але значна частина добової потреби синтезується ендогенним шляхом (приблизно 4 г/добу), причому нирки роблять головний внесок у цей процес.
Ендогенно МІ синтезується з глюкозо-6-фосфату, який ізомеризується до інозитол-3-фосфату (InsP3) ферментом D-3-міо-інозитол-фосфатсинтазою (інозитолсинтаза, Ino1 або MIPS1) [12]. Потім за допомогою інозитол-монофосфатази-1 (IMPA-1 або IMPase) InsP3 дефосфорилюється у вільний МІ [13]. Вільний МІ можна також отримати шляхом дефосфорилювання інозитол-1,4,5-трифосфату (InsP3) та інозитол-1,4-біфосфату (InsP2).
Коли ендогенного синтезу МІ недостатньо для задоволення біологічних потреб людини, необхідно забезпечити достатнє споживання інозитолу через певні продукти харчування та/ або шляхом приймання добавок [14] (рис. 1).
Скорочення: G6P – глюкозо-6-фосфат; MIPS1 – міо-інозитол-фосфатсинтаза; IMPase – інозитолмонофосфатаза; IP3 – інозитол-трифосфат; IP2 – інозитол-біфосфат; GLUT4 – транспортер глюкози 4-го типу; ВЖК – вільні жирні кислоти; IRS2 – рецептор інсуліну 2-го типу; PI3K – фосфоінозитид-3-кіназа; GSK3β – глікоген-синтаза кіназа 3β
Внутрішньоклітинно МІ сприяє транслокації транспортера глюкози 4-го типу (GLUT4) до плазматичної мембрани для посилення поглинання глюкози, інгібує аденілатциклазу та зменшує вивільнення вільних жирних кислот із жирової тканини [15, 16]. Це може пояснити, чому тканини з високим рівнем використання глюкози, як-от головний мозок, серце та яєчники, містять велику кількість МІ порівняно з іншими тканинами [17].
При стимуляції інсуліном тканиноспецифічний фермент епімераза перетворює МІ у його стереоізомер DХІ [18]. Це односпрямована реакція, яка дозволяє кожному органу і тканинам отримати користь від специфічного й належного балансу між вмістом МІ та DХІ, забезпечуючи правильні метаболічні функції та відповідний фізіологічний статус.
DХІ стимулює глікогенсинтазу, і його рівні відносно зростають у тканинах, що беруть участь у накопиченні глікогену, таких як печінка або скелетні м’язи [16]. Ба більше, DХІ посилює експресію матричної РНК і білків IRS2, фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) і протеїнкінази В, підвищуючи рівень білка P-AKT і знижуючи рівень глікоген-синтази кінази 3β (GSK3β) [19] (рис. 2); усі вони є ключовими гравцями в передаванні сигналів інсуліну та іншихгормонів.
Завдяки цій активності DХІ зменшує кількість цитозольної глюкози, створюючи градієнт глюкози, який сприяє додатковому поглинанню глюкози завдяки мобілізації транспортерів GLUT4, що експресуються у внутрішньоклітинних везикулах, які згодом транслокуються на клітинну мембрану [20]. Крім того, DХІ бере участь у стимуляції піруватдегідрогенази, яка індукує гліколіз і цикл Кребса, у результаті чого утворюється аденозинтрифосфат [21, 22].
Завдяки всім цим механізмам МІ і DХІ можуть виявляти свій інсуліносенсибілізаційний ефект, знижуючи в такий спосіб потребу в інсуліні, що врешті зумовлює нижчі циркуляційні концентрації інсуліну [23].
Професор Larner і співавт. першими запропонували розглядати інозитоли як хімічні медіатори інсуліну [22, 24, 25].
Інозитол і фертильність людини
Незабаром стало зрозуміло, що, окрім метаболізму глюкози, інозитоли глибоко задіяні у фізіології жіночої та чоловічої репродуктивних систем. У жінок інозитол, зокрема МІ, діє як вторинний месенджер ФСГ (рис. 2) і бере участь у ФСГ-опосередкованих шляхах, які регулюють проліферацію та дозрівання гранульозних клітин. З огляду на це, МІ модулюєопосередковане ФСГ вироблення антимюллерового гормона, відіграючи ключову роль у визначенні дозрівання іпроходження яйцеклітини фаллопієвими трубами, а також забезпечуючи хорошу якість ембріонів [29].
Яєчники, як і інші органи й тканини, характеризуються специфічним співвідношенням МІ до DХІ, що забезпечує їхній здоровий стан і належну функціональність (таблиця). Зважаючи на їхні функції, можна припустити, що концентрація МІ у репродуктивному тракті здорової жінки має бути вищою за DХІ, що підтверджує його важливу роль у яєчниках. Водночас високий рівень DХІ може негативно впливати на якість ооцитів і бластоцист [30], тому його концентрація потребує жорсткого регулювання.
Таблиця. Співвідношення МІ до DХІ в різних тканинах як у фізіологічних умовах, так і в умовах резистентності до інсуліну*
Говорячи про вплив інозитолу на фізіологію репродуктивної системи, слід враховувати такий його ефект, як вплив на стероїдогенез, хоча він залишається недостатньо вивченим.
Дійсно, як МІ, так і DХІ мають виражену, ймовірно, протилежно спрямовану дію на пул андрогенів та естрогенів.
Larner і Nestler переважно зосередилися на вивченні DХІ, дійшовши висновку, що цей інозитол впливає на стероїдогенез, стимулюючи вироблення андрогенів тека-клітинами яєчників. Нещодавно Sacchi та співавт. запропонували ще один механізм, за допомогою якого DХІ може чинити вплив на стероїдогенез, а саме, модулюючи експресію ферменту ароматази й безпосередньо знижуючи синтез естрогенів [31]. З огляду на те що здоровий фізіологічний стан тканин залежить від правильного співвідношення концентрацій інозитолів, імовірно, що зміна співвідношення МІ: DХІ може пояснити дисбаланс статевих гормонів, який спостерігається при деяких патологічних станах, як-от синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), або при вторинних станах у результаті фармакотерапії, порушення всмоктування (мальабсорбції) чи конкурування з глюкозою в продуктах харчування та напоях.
Загалом, беручи до уваги зростання інтересу до клінічного використання інозитолів і наявних нових висновків щодо активності DХІ, автори цієї статті мають на меті зібрати найбільш достовірні докази використання інозитолів у клінічній практиці, а також представити деякі нові терапевтичні підходи, щоб дозволити клініцистам адаптувати терапію інозитолом для застосування в інших досі не вивчених сферах медицини.
Виконано несистематичний огляд даних шляхом пошуку інформації в таких базах: MEDLINE, EMBASE, Global Health, Кокранівська лабораторія (Кокранівська база даних систематичних оглядів, Кокранівський центральний реєстр контрольованих випробувань, Кокранівський методологічний реєстр), Health Technology Assessment Database і Web of Science.
Відповідно до фізіологічної ролі інозитолу та патологічних наслідків зміненого співвідношення МІ:DХІ, терапія інозитолом може мати дві різні цілі: відновлення фізіологічного співвідношення інозитолів або контрольована зміна цього співвідношення для досягнення специфічного ефекту.
ДОКАЗОВІ ЕФЕКТИ ДОБАВОК ІНОЗИТОЛІВ НА ФЕРТИЛЬНІСТЬ ЛЮДИНИ
Добавки інозитолу та жіноча фертильність (метаболізм і овуляція при СПКЯ)
СПКЯ є найпоширенішим ендокринним захворюванням у жінок репродуктивного віку. Згідно з Роттердамськими критеріями, його сучасна діагностика потребує наявності принаймні двох із таких клінічних виявів: хронічне порушення овуляції (від олігоовуляції до ановуляції та аменореї), полікістоз яєчників за даними УЗД та гіперандрогенія [33].
Інсулінорезистентність (ІР) і компенсаторна гіперінсулінемія відіграють центральну роль у патогенезі СПКЯ [34, 35], сприяючи як прямо, так і опосередковано розвитку гіперандрогенії та пов’язаних із нею клінічних ознак. Дійсно, інсулін безпосередньо стимулює текаклітини яєчників виробляти підвищений рівень андрогенів і пригнічує печінковий синтез глобуліну, що зв’язує статеві гормони, у такий спосіб опосередковано збільшуючи рівень циркулювальних вільних андрогенів.
Ефективність інсулінових сенсибілізаторів, як-от метформін і тіазолідиндіони, у покращенні овуляторної функції та зменшенні надлишку андрогенів у пацієнток із СПКЯ є додатковим доказом на користь патогенної ролі ІР при СПКЯ [36].
У цьому контексті інозитоли, з огляду на їхні метаболічні та гормональні функції, можуть бути ефективними та безпечними альтернативними засобами впливу на ці стани.
У 2013 р. Міжнародна консенсусна конференція з МІ і DХІ в акушерстві та гінекології (International Consensus Conference on Myo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology) визнала, що обидва інозитоли беруть участь у патогенезі СПКЯ, а переконливі клінічні докази продемонстрували, що добавки з цими двома інозитолами можуть бути корисними для покращення метаболічних і репродуктивних функцій [37]. Примітно, що патологічні стани, як-от цукровий діабет 2-го типу, характеризуються зниженою чутливістю до інсуліну в багатьох тканинах, що призводить до зниження активності епімерази і синтезу DХІ [18, 38]. Однак, на відміну від більшості тканин, яєчники можуть підтримувати нормальну чутливість до інсуліну, незважаючи на наявність ІР. Дійсно, згідно з так званим яєчниковим парадоксом, яєчники ніколи не стають резистентними до інсуліну, а отже, компенсаторна гіперінсулінемія надмірно стимулює епімеразну активність яєчників, спричиняючи надлишковий синтез DХІ за рахунок МІ (рис. 3) [39, 40].
Класичні інсулінові тканини-мішені в жінок із СПКЯ та ІР демонструють меншу активність епімераз, що призводить до системного дефіциту DХI. Яєчники жінок із СПКЯ та ІР підтримують нормальну чутливість до інсуліну («яєчниковий парадокс»); гіперінсулінемія надмірно стимулює епімеразу для перетворення ІМ на DХI, що спричиняє патологічне зростання рівня DХI.
Порушене співвідношення МІ:DХІ в яєчниках може бути причиною патогенезу СПКЯ в інсулінорезистентних пацієнток. Фактично збільшення концентрації DХІ сприяє синтезу андрогенів, тоді як виснаження МІ погіршує передавання сигналів ФСГ і якість ооцитів [21, 40]. Обидва дослідження показали схожі результати, а саме, що яєчники здорових жінок мають вищі рівні МІ і нижчі концентрації DХІ (зі співвідношенням близько 100:1), і навпаки, у яєчниках хворих на СПКЯ виявляли виражене виснаження рівня МІ і підвищений вміст DХІ (співвідношення зменшилося до 0,2:1).
Ця гіпотеза «яєчникового парадокса» допомагає пояснити, чому добавка, що містить тільки DХІ у дуже високих дозах (> 1200 мг) і застосовується протягом тривалого часу (> 3 місяців), не може вважатися ефективним способом лікування СПКЯ, попри деякі обнадійливі результати, виявлені у 1999 р. [41].
На противагу цьому, низка доказів підтвердила ефективність і безпеку МІ в лікуванні симптомів СПКЯ та покращенні наслідків захворювання [43], при цьому найбільш багатообіцяльні клінічні результати спостерігалися в пацієнток з ожирінням, інсулінорезистентних жінок із СПКЯ, при поєднанні МІ та DХІ у співвідношенні 40:1 [44–50]. Також були проаналізовані інші співвідношення МІ та DХІ, але вони не мали наукового обґрунтування [51]; навпаки, співвідношення 40:1 подібне до реального співвідношення цих інозитолів у плазмі крові здорових жінок [51–54], що свідчить про доцільність застосування добавок МІ і DХІ для відновлення їхніх фізіологічних концентрацій.
Розвиток вагітності (дефекти нервової трубки
у фолатрезистентних жінок, профілактика гестаційного цукрового діабету)
Підвищення ІР і гіперглікемія, що виникають під час вагітності, формують клінічну картину гестаційного цукрового діабету (ГЦД).Цей стан може асоціюватися з такими ризиками для матері, як гестаційна гіпертензія, кесарів розтин і розвиток цукрового діабету 2-го типу в майбутньому, із такими ризиками для дитини, як передчасне народження, вроджені аномалії, макросомії, велика маса тіла при народженні відносно гестаційного віку, неонатальна гіпоглікемія та респіраторний дистрес-синдром [57]. Крім того, немовлята, народжені жінками з діагнозом ГЦД, демонструють підвищений ризик порушення регуляції глюкози в подальшому житті, що в майбутньому подовжує цикл поколінь з ожирінням та діабетом [58]. Тому скринінг на ГЦД повинен бути всеосяжним [59], і в ідеалі його слід виконувати між 24–28 тижнями вагітності. Пацієнткам із високим ризиком слід розглянути доцільність проведення більш раннього скринінгу для виявлення порушення регуляції глюкози.
Оскільки з’являється дедалі більше доказів, існує потреба в постійному оновленні клінічних рекомендацій щодо профілактики/лікування ГЦД. Сучасна наукова література містить три широких підходи до лікування ГЦД: зміна способу життя (дієта та фізичні вправи), лікування метформіном або інсуліном (фармацевтичний підхід) і застосування добавок інозитолу (нутрицевтика). Адекватна дієта і фізичні вправи є першим методом лікування для нормалізації глікемії. Однак, якщо дотримання змін способу життя недостатнє або не допомагає досягти цільових показників глікемії, доцільним є фармакологічне втручання. Частота застосування метформіну під час вагітності швидко зростає, особливо завдяки його здатності проникати через плаценту [60–62]. Однак наявні дані не підтверджують інших його корисних ефектів, крім сприяння еуглікемії [63, 64]. Дійсно, раніше проведені спостережні дослідження [65–67] припускають, що застосування метформіну з метою профілактики ГЦД може бути пов’язане з нижчим ризиком його розвитку, але ці результати не були підтверджені подальшими дослідженнями [68]. Крім того, незважаючи на те що метформін загалом уважається безпечним під час вагітності, довгострокових даних про його безпеку для потомства все ще бракує [60–62].
І навпаки, кілька клінічних досліджень продемонстрували ефективність і переносність інозитолів, переважно МІ, у профілактиці й лікуванні ГЦД. Автори двох останніх оглядів підсумували ці дослідження, дійшовши висновку, що МІ, а не DХІ чи їхня комбінація, може знижувати частоту ГЦД, покращувати гестаційну глікемію, ліпідний профіль і параметри ІР, а також зменшувати потребу в інсулінотерапії в разі розвитку ГЦД в майбутньому [69, 70]. Крім того, інші недавні незалежні огляди підтвердили потенціал добавок МІ щодо запобігання ГЦД у вибраних групах жінок [71–73].
Рівень інозитолу в організмі, ймовірно, пов’язаний зі схильністю до виникнення дефектів нервової трубки (ДНТ), групи вроджених вад розвитку головного і спинного мозку у плода [76]. Наявні дані свідчать про пряму потребу в інозитолі на етапі закриття нервової трубки, тоді як порушення рівня інозиту причетне до потенційного механізму, за допомогою якого цукровий діабет матері асоціюється з ДНТ.
Пряма потреба в інозитолі для закриття нервової трубки була показана у гризунів, у яких дефіцит інозиту в культурі цілого ембріона призводив до краніальних ДНТ [77, 78]. У людей було виявлено зв’язок низького рівня МІ в сироватці матері з появою spina bifida в дитини [79], що свідчить про можливу кореляцію між недостатньою кількістю інозитолу та ДНТ, як повідомлялося на моделях гризунів. Було зроблено припущення, що генетичні дефекти міоінозитол-синтази ISYNA1, яка також експресується в плаценті та жовтковому мішку [80, 81], можуть призвести до низького внутрішньоклітинного рівня МІ в матері та/або ембріона, що спричиняє патогенез ДНТ.
Докази потенційного захисного ефекту інозитолу щодо спінальних ДНТ отримані в дослідженнях на моделі мишей із кучерявим хвостом (curly tail), у яких використання фолієвої кислоти (ФК) не запобігало розвитку ДНТ, що дозволило створити модель, стійку до ФК ДНТ у людей [85]. Добавки інозитолу знижують частоту виникнення spina bifida у цих мишей (рис. 4) як при їх застосуванні в матері, так і при введенні до культивованих ембріонів [86]. Дійсно, як МІ, так і DХІ можуть запобігати ДНТ у моделі мишей curly tail, залучаючи специфічні ізоформи протеїнкінази C (рис. 4) [87, 88]. Модель мишей curly tail генетично не реагує на превентивне застосування ФК, що зумовлює високу частоту ДНТ у вагітних мишей. Використання до зачаття добавки з МІ може запобігти виникненню ДНТ, знижуючи його частоту.
Застосування до зачаття добавки МІ може запобігти розвитку ДНТ, знижуючи його частоту.
Високий вміст МІ в центральній нервовій системі, скелетних і серцевих м’язах, що розвиваються, підкреслює високу потребу ембріона в цій поживній речовині [89]. МІ діє як попередник утворення фосфоінозитидів, які опосередковують внутрішньоклітинне передавання сигналів [76, 90].
Отже, гіперінсулінемія була запропонована як передбачуваний механізм, що визначає ризик ДНТ у жінок з ожирінням і діабетом [93]. До того ж ДНТ суттєво корелював зі збільшенням споживання цукру матір’ю, навіть якщо жінка не страждала на явний цукровий діабет, а також з особливостями метаболічного синдрому в матері [94–96].
Діабетичні тканини схильні до дефіциту інозитолу і містять високу концентрацію глюкози [97]. Виснаження пулу інозитолу, а також ДНТ виявляються в ембріонах гризунів з індукованою гіперглікемією або діабетом [98, 99]. У цих моделях добавки з МІ відновлювали вміст МІ в тканинах і знижували частоту ДНТ, що свідчить про участь зниження рівня МІ в механізмі діабетичної ембріопатії [100, 101].
Загалом уважається, що на схильність до розвитку ДНТ впливає взаємодія між генетичними чинниками ризику й чинниками навколишнього середовища, зокрема харчуванням матері [102]. Існують переконливі докази, що недостатні концентрації ФК у крові матері сприяють розвитку ДНТ, а приймання жінкою ФК в преконцепційний період у вигляді добавок або збагачення їжі ФК значно знижує цей ризик [103–105]. Однак сама собою ФК не забезпечує повної профілактики виникнення ДНТ, що зумовлює розвиток ДНТ, резистентних до ФК [106].
Чоловіча фертильність (вплив на параметри сперми)
Як і в жінок, у чоловічих репродуктивних органах МІ міститься в більш високих концентраціях, ніж у крові, що вказує на те, що ця сполука також виявляє основну функцію в репродуктивній системі чоловіків. Справді, трансгенні миші з низьким вмістом МІ в придатках яєчка мали зниже- ну фертильність [110]. У сперматозоїдах МІ діє як вторинний месенджер, що модулює внутрішньоклітинний рівень Ca2+, який регулює окислювальний метаболізм мітохондрій і синтез аденозинтрифосфату [111].
Оскільки мітохондрії – це джерело енергії, вони є ключовими органелами для рухливості сперматозоїдів, реакції акросом і запліднення [111]. Тому здоровий стан мітохондрій і, отже, високий потенціал мітохондріальної мембрани (ПММ) вважаються важливими ознаками та/або доцільни- ми результатами лікування для отримання сперми хорошої якості.
МІ бере участь у регуляції рухливості сперматозоїдів, капацитації та акросомальної реакції сперматозоїдів [112], тому його успішно використовують для лікування чоловіків із порушенням фертильності, особливо олігоастенотерато- зооспермією (ОАТ) – станом, що виникає внаслідок низької кількості сперматозоїдів (олігозооспермії), зниженої рухли- вості сперматозоїдів (астенозооспермії) і морфологічних аномалій сперматозоїдів (тератозооспермії).
Вивчення сперматозоїдів пацієнтів з ОАТ показало, що фермент інозитол-монофосфатаза-1 (IMPA-1) був надмірно експресованим, що порушує регуляцію сигнального каска- ду фосфатидилінозиту. Крім того, сперматозоїди демонстрували знижену рухливість [113], що свідчить про те, що інозитол має вирішальне значення для підтримання рухливості сперматозоїдів.
Дослідження in vitro продемонструвало, що низька рухливість сперматозоїдів корелювала з наявністю аморфної волокнистої речовини, яка вкриває сперматозоїди чоловіків з ОАТ, що збільшувало в’язкість сім’яної рідини. Крім того, були пошкоджені мітохондріальні кристи цих сперматозоїдів. Інкубація з МІ розчинила аморфну волокнисту речовину і зменшила пошкодження крист. Ба більше, МІ посилював ПММ та покращував параметри сперматозоїдів, зокрема рухливість і здатність до запліднення [112, 114].
Однак деякі пацієнти не могли отримати користі стосовно збільшення рухливості сперматозоїдів від застосування тільки МІ. З огляду на це Condorelli et al. [115] встановили, що DХІ in vitro покращує функцію мітохондрій сперматозоїдів, яка оцінюється за підвищенням ПММ. Дійсно, як у нормозооспермічних, так і в астенозооспермічних зразках DХІ знижував відсоток сперматозоїдів із низьким ПММ залежно від дози, одночасно збільшуючи відсоток сперматозоїдів із високим ПММ. Це пілотне дослідження хоча й свідчить про кращу якість сперматозоїдів, оброблених DХІ, проте має деякі обмеження. Зокрема, як зазначають самі автори, ПММ є лише прогностичним параметром належної рухливості сперматозоїдів і не може бути показником загальної функції мітохондрій. Крім того, надмірно високе значення ПММ може погіршити рухливість і якість сперматозоїдів, що призведе до збільшення синтезу активних форм кисню [115]. У кількох дослідженнях із залученням пацієнтів, які проходили процедуру запліднення in vitro, повідомлялося, що після інкубації з МІ кількість і рухливість сперматозоїдів зросли, а також збільшився відсоток запліднення як у здорових осіб, так і в чоловіків з ОАТ [116–119]. Окрім покращення характеристик сперми, введення МІ також відновлювало баланс рівнів ключових репродуктивних гормонів: лютеїнізувального гормона, ФСГ та інгібіну В [120].
Подальші цікаві результати були отримані в дослідженнях, проведених Montanino Oliva та його колегами. У першому дослідженні [121] автори двічі на добу застосовували в чоловіків із метаболічним синдромом і низькою рухливістю сперматозоїдів суміш МІ, L-карнітину, L-аргініну, вітаміну Е, селену та ФК. Після 3 місяців такого лікування виявлено сприятливий вплив цього комплексу на чутливість до інсуліну й параметри сперми. Показники концентрації, рухливості та морфології сперматозоїдів істотно покращилися.
Ефективність добавок МІ для чоловіків з ОАТ була нещодавно підтверджена Santoro et al. [123]. У своєму дослідженні автори вивчали in vitro та in vivo такі параметри сперматозоїдів, як рухливість, виживання та капацитація, а також обмін глюкози й ліпідів. Автори дійшли висновку, що, крім підвищення рухливості та покращення виживання сперматозоїдів, МІ позитивно впливає на обмін глюкози й ліпідів, поліпшуючи якість сперматозоїдів.
Врешті слід зауважити, що МІ також здатний захищати сперму чоловіків із безпліддям у циклах допоміжних репродуктивних технологій від змін, що відбуваються під час процедури кріоконсервації [124, 125]. Зокрема, добавки МІ можуть значно збільшити рівень кріовиживання у зразках з аномальними характеристиками сперми перед заморожуванням. Сукупно ці результати ще раз свідчать про сприятливий вплив указаного інозитолу на фертильність людини.
НОВІ РОЛІ В ЛІКУВАННІ ІНОЗИТОЛОМ
Значення співвідношення МІ:DХІ для стероїдогенезу
Із розвитком досліджень стає дедалі зрозумілішим: окрім того, що інозитоли є внутрішньоклітинними вторинними месенджерами інсуліну, вони також функціонують як ендокринні модулятори, впливаючи на стероїдогенез. У 1998 р. Nestler уперше помітив, що DХІ підвищує рівень тестостерону в тека-клітинах у жінок із СПКЯ, хоча механізм, який лежить в основі цього ефекту, залишався невідомим [28]. Нещодавно нові експерименти показали, що DХІ безпосередньо регулює експресію генів ферментів, які беруть участь у стероїдогенезі в клітинах гранульози людини, дозозалежно знижуючи експресію як ароматази, так і генів розщеплення бічного ланцюга цитохрому P450 [31]. Тож DХІ модулює рівень естрогенів, не блокуючи повністю їхній біосинтез.
Водночас усе ще потрібні докази впливу МІ, і ми припускаємо, що цей ізомер може впливати на активність ароматази у протилежний до DХІ спосіб. На користь цього свідчить факт, що МІ бере участь у модуляції передавання сигналів ФСГ, а ФСГ стимулює синтез ароматази, що є фундаментальним етапом для перетворення андрогенів на естрогени і дозрівання фолікулів [126]. Пригнічення регуляції ФСГ і подальше зниження рівня ароматази, синтезованої гранульозними клітинами, є ознакою СПКЯ [127]. Отже, тоді як DХІ інгібує ароматазу, МІ, схоже, посилює її синтез у клітинах гранульози [128, 129]. Ба більше, МІ може модулювати стероїдогенез яєчників шляхом перебудови білків цитоскелета [130].
З огляду на це більш високі співвідношення МІ:DХІ повинні підвищувати активність ароматази в гранульозі, сприяючи біосинтезу естрогену, тоді як нижчі співвідношення допомагають виробленню андрогенів [131].
За нормальних гомеостатичних умов співвідношення МІ:DХІ у яєчниках коливається від 70:1 до 100:1, тоді як у жінок із СПКЯ воно патологічно знижується на користь DХІ [21, 40]. Підвищена концентрація DХІ сприяє синтезу андрогенів, тимчасом як виснаження рівнів МІ погіршує енергетичний стан ооцитів, негативно впливаючи на передавання сигналів ФСГ та якість ооцитів [30].
Bevilacqua та співавт. уперше продемонстрували в доклінічній моделі, що співвідношення МІ:DХІ впливає на фізіологію яєчників [46]. У цьому дослідженні автори вивчали приймання добавок із різними співвідношеннями МІ до DХІ (а саме 5:1; 20:1; 40:1 і 80:1) на предмет їхньої здатності повертати фенотип СПКЯ до норми. Серед різноманітних співвідношень саме 40:1 досягло найвагоміших результатів. Миші, у яких застосовували добавки МІ:DХІ у цьому співвідношенні, швидко та майже повністю відновилися від ознак і симптомів СПКЯ. Інші співвідношення (особливо з найвищим вмістом DХІ) були менш ефективними або навіть спричиняли шкідливі ефекти.
Ці результати підтверджено в клінічному дослідженні Nordio et al. [44]. У ньому 56 пацієнток із СПКЯ отримува- ли добавки з різними співвідношеннями МІ:DХІ (а саме 0:1; 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1 та 80:1) з метою відновлення овуляторної функції, що виявляли за допомогою аналізу рівня прогестерону та за зменшенням аномалій у метаболічних параметрах, таких як рівні ФСГ, лютеїнізувального гормона, глобуліну, що зв’язує статеві гормони, естрадіолу, вільного тестостерону, індексу HOMA, базального і постпрандіального інсуліну. Автори помітили, що комбінація 40:1 забезпечувала найбільш значні покращення, за нею йшли 20:1 і 80:1, тоді як інші співвідношення показали менш релевантні результати.
Подвійний ефект DХІ (зниження рівня естрогенів при естрогенчутливих жіночих розладах; підвищення рівня андрогенів при чоловічому гіпогонадизмі)
Відкриття того, що DХІ модулює експресію ферменту ароматази, впливаючи на стероїдогенез і, отже, на баланс андрогенів/естрогенів [31], дозволяє вважати, що добавки з DХІ можуть бути дієвим підходом у разі чоловічих та жіночих клінічних станів, при яких корисним є підвищення рівня андрогенів та/або зниження концентрації естрогенів [128, 140] (рис. 2).
У чоловічій популяції потенційною мішенню для застосування DХІ можуть бути літні чоловіки з пізнім гіпогонадизмом, у яких спостерігається порушення вироблення належного рівня тестостерону яєчками та сперматозоїдами, що призводить до дефіциту андрогенів [142, 143]. Зниження сексуальної активності, випадіння волосся на тілі, безплід- дя та еректильна дисфункція є основними симптомами в цих пацієнтів, у результаті чого неминуче погіршується якість їхнього життя.
Замісну терапію тестостероном (ЗТТ) широко використовують для лікування пізнього гіпогонадизму, хоча досі точаться активні дебати щодо доцільності її призначення чоловікам із цим захворюванням [142].
Важливо, що у 2015 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration, FDA) оприлюднило попередження про потенційні серцево-судинні ризики, пов’язані із ЗТТ. Також занепокоєння викликає те, що екзогенний тестостерон здатен пригнічувати вісь гіпоталамус-гіпофіз-гонади через негативний зворотний зв’язок, а ЗТТ може спричиняти вторинну сперматогенну недостатність і безпліддя в майбутньому [144].
Оскільки інгібітори ароматази й селективні модулятори естрогенових рецепторів нормалізують співвідношення тестостерону та естрадіолу, а також покращують концетрацію, рухливість і морфологію сперматозоїдів, вони можуть бути «офф-лейбл»1 варіантом ЗТT, особливо для осіб з ожирінням або для пацієнтів, у яких застосування ЗТT асоційоване з високим ризиком [145]. Однак ці препарати ще не стали загальноприйнятими в клінічній практиці.
З огляду на зазначені передумови та доведену безпеку [146], DХІ є цінним альтернативним підходом для таких пацієнтів.
Показово, що дефіцит естрогену в чоловіків сприяє посиленню ожиріння та метаболічної дисфункції. Однак, хоч як парадоксально, ожиріння в чоловіків пов’язане з гіперестрогенією. Крім того, постулюється, що надмірна стимуляція естрадіолом відіграє загострювальну роль у прогресуванні ожиріння та метаболічної дисрегуляції [148]. Чоловіки з ожирінням часто мають низький рівень циркулювальних андрогенів, але підвищений рівень циркулювального естрону та 17β-естрадіолу [149, 150]. Причини виникнення супутнього ожиріння в чоловіків із гіперестрогенемією точно не визначені, але можуть включати поліморфізм гена ароматази CYP19A [151]. Було припущено, що підвищена периферична ароматизація тестостерону в чоловіків з ожирінням може посилювати центральне передавання сигналів естрадіолу, пригнічуючи вироблення гонадотропінуі сприяючи стійкому гіпогонадотропному гіпогонадизму [152].
Із вищезгаданих спостережень стає зрозумілим, що чоловікам з ожирінням значну користь принесуть добавки з DХІ, оскільки цей інозитол оптимізує метаболізм глюкози, знижує рівень інсуліну в плазмі крові й одночасно, модулюючи активність ароматази, сприяє виробленню андрогенів.
Крім того, зниження рівня естрогену в жінок є важливою терапевтичною метою при клінічному лікуванні лейоміоми (фіброми) матки. Естрогени, як і прогестерон, відіграють ключову роль у сприянні проліферації клітин і зростанню міоми матки, яка є найчастішою формою доброякісної нео- плазії, що вражає жіночі репродуктивні органи [153]. Хоча лейоміоми переважно мають безсимптомний перебіг і тенденцію спонтанно зникати після менопаузи [154], у деяких жінок можуть бути серйозні симптоми, як-от тазовий біль, дисменорея та кровотеча.
На жаль, досі відсутні сучасні специфічні й безпечні методи лікування міом, особливо після того, як у вересні 2020 р. уліпристал ацетат було вилучено з ринку через його рідкісний, але серйозний побічний ефект печінкової недостатності [155].
Разом із тим фармакологічні методи лікування, які не рекомендовані до використання, зокрема прогестагени, андрогени, антагоністи рецепторів естрогену, селективні модулятори рецепторів прогестерону й агоністи гонадотропного рилізинг-гормона, довели свою ефективність у зменшенні розміру пухлини та її симптомів до операції або могли забезпечити повне уникнення хірургічного втручання.
Варто зазначити, що неопластичні тканини експресують високі рівні ферменту ароматази порівняно з більш низькою експресією в непухлинних (нормальних) тканинах [156]. Відповідно кілька досліджень повідомили, що ароматаза значно надмірно експресується в клітинах міоми матки порівняно з сусіднім нормальним міометрієм [157, 158], що призводить до високого рівня естрогенів in situ і може сприяти розвитку міоми матки через інтракринний/ аутокринний механізм [159]. Тому зниження рівня естрогену можна вважати дієвим терапевтичним підходом до лікування фіброміом [160]. Дійсно, інгібітори ароматази, як-от летрозол, виявилися ефективними стосовно зменшення розміру та об’єму міоми, полегшення симптомів у пацієнток і покращення якості життя [161].
Оскільки DХІ впливає на експресію ароматази, він може бути багатообіцяльним клінічним варіантом для лікування міоми матки.
Припускається потенційно висока ефективність застосу- вання комбінації епігалокатехін галат + вітамін D + DХІ для зменшенні об’єму міоми та менструальної кровотечі з метою уникнення операції. Дія DХІ на модуляцію активності ароматази може допомогти пояснити важливе зменшення об’єму міоми матки, про яке повідомлялося в кількох дослідженнях [163–165], і можна припустити, що вітамін D і епігалокатехін галат виявляють свої антипроліферативні та проапоптотичні ефекти, які посилюються завдяки активності DХІ. Звичайно, ці результати потребують додаткового підтвердження на більшій вибірці жінок.
Насамкінець, добавки DХІ можуть бути успішно використані для зниження вироблення естрогену та індукування овуляції в жінок з ановуляцією [140]. У цих пацієнток терапія першої лінії включає пероральні препарати, які викликають овуляцію, такі як селективний модулятор рецепторівів естрогену кломіфен цитрат та інгібітори ароматази летрозол або анастрозол. Ці препарати зменшують біосинтез естрогену і негативний зворотний зв’язок гіпоталамуса щодо гонадотропного рилізинг-гормона та ФСГ [166], але не позбавлені побічних ефектів, особливо летрозол, який протипоказаний для лікування жінок у пременопаузі, оскільки існує підвищений ризик серцевих і скелетних вад плода, пов’язаних із його застосуванням [167].
Посилення системного всмоктування інозитолів
(час і доза введення, фармацевтичні техніки)
Фармакокінетичні дослідження продемонстрували, що
для оптимізації всмоктування МІ його слід приймати двічі на добу, поза вживанням їжі, у дозі 2 г [170]. Однак від 25% до 75% пацієнток, які отримували МІ, можуть бути стійки- ми до лікування [171]. Такі жінки є «резистентними до іно- зитолу». Етіологія феномену резистентності до інозитолу достеменно не вивчена. В одному дослідженні, проведе- ному Gerli та співавт., пацієнти, які реагували на прийман- ня добавок МІ, мали значно нижчий рівень тестостерону, більш високий рівень глобуліну, що зв’язує статеві гор- мони, та нижчий індекс вільного андрогену [172], тоді як в іншому дослідженні, проведеному Kamenov і колегами, більшість пацієнтів, стійких до терапії МІ, становили жін- ки з ожирінням [173]. Отже, ожиріння, ІР, гіперандрогенія, дисбактеріоз або відмінності в біодоступності сполук, без- сумнівно, є потенційними чинниками ризику, пов’язаними з резистентністю до інозитолу, оскільки вони можуть по- гіршити пероральну біодоступність МІ. Тому покращення перорального всмоктування МІ – одна з головних про- блем у клінічній практиці.
Інкапсуляція у м’які гелеві капсули є фармацевтич- ною технікою, яку сьогодні використовують для кращо- го сприяння всмоктуванню сполук багатьох лікарських засобів [174–177] порівняно з іншими звичайними пер- оральними фармацевтичними формами. На підставі цих даних МІ було виготовлено у формі м’якої гелевої капсули, яка забезпечує покращення його всмоктуван- ня в шлунково-кишковому тракті, що дозволяє знизити введену дозу МІ на одну третину порівняно з порошко- подібною формою для досягнення аналогічного рів- ня інозитолу в крові й водночас подолати дозозалежні шлунково-кишкові побічні ефекти, у такий спосіб покра- щивши комплаєнс [170].
Наслідки дефіциту інозитолу в результаті фармакотерапії, порушення всмоктування
або конкуренції з харчовою глюкозою
Слід підкреслити, що коли високі дози DХІ або інших цу-
кроподібних молекул використовуються одночасно з МІ, вони негативно впливають на доступність МІ в організмі людини. Зокрема, Garzon et al. спостерігали, що DХІ, сорбіт і мальтодекстрин, коли їх застосовували разом із МІ, значно знижували його абсорбцію та концентрацію в плазмі крові, порівняно з окремим прийманням МІ [7]. Як можливе по- яснення автори зазначили конкурентну дію цих молекул на транспортери інозитолу, переважно SMIT2. Справді, цей білок виявляє подібну спорідненість до обох стереоізоме- рів інозитолу, що підтверджують значення Km (120–150 мкМ для МІ і 110–130 мкМ для DХІ). Однак, враховуючи, що за фі- зіологічних умов сироваткова концентрація DХІ становить менш як 100 нМ, малоймовірно, що це може перешкоджати засвоєнню МІ, оскільки концентрації останнього в сироватці зазвичай коливаються від 26,8 до 43,0 мкМ, що значно вище [185, 186]. Те ж саме стосується препаратів, у яких МІ та DХІ поєднуються в належному співвідношенні, наприклад 40:1.
Навпаки, коли DХІ або інші цукри з продуктів харчуван- ня споживаються у високих дозах (≥ 1 г) та/або одночасно з МІ, може виникнути сильна конкуренція за транспортери SMIT2, що зменшує поглинання МІ в кишечнику, і, отже, від- бувається зміна співвідношення МІ:DХІ у плазмі, що, ймо- вірно, пояснює патологічні стани.
Крім того, не слід недооцінювати, що деякі фармаколо- гічні засоби лікування, зокрема протиепілептичні препара- ти, як-от вальпроат натрію, а також стабілізатори настрою при біполярних розладах, такі як літій, можуть спричиня- ти виснаження рівня МІ. Усі ці ліки підпадають під гіпотезу «виснаження інозитолу», висунуту для пояснення їхнього терапевтичного механізму [187]. Згідно з цією теорією, літій діє здебільшого шляхом інгібування монофосфатази та іно- зитол-поліфосфатази – ключових ферментів у синтезі інози- толу, тоді як вальпроат натрію інгібує міо-інозитол-фосфат- синтазу.
Хоча ці препарати на перший погляд здаються корис- ними для хворих, оскільки здатні контролювати судоми та дисбаланс настрою, їх постійне застосування не є цілком безпечним і може зумовлювати появу побічних ефектів, переважно пов’язаних із виснаженням інозитолу в пери- феричних тканинах. До цих ефектів належать гіпотиреоз, збільшення маси тіла, гіперінсулінемія, дисліпідемія, пору- шення функції нирок і несприятливі дерматологічні реакції, про які часто повідомляється [188–190]. Варто зауважити, що СПКЯ є одним із найсерйозніших побічних ефектів, про які повідомляють жінки, які застосовують протиепілептичні препарати [190–193]: у них спостерігається зниження рівня естрадіолу і прогестерону, а також підвищення рівня тесто- стерону, що призводить до гіпогонадизму, аменореї або олігоменореї, сексуальної дисфункції та безпліддя [19].
Однак, незважаючи на те що ці стани іноді можуть спон- танно зникати за кілька тижнів лікування або повертатися до вихідного рівня після припинення застосування препа- рату, вони безумовно погіршують якість життя пацієнтів та дотримання ними терапевтичних протоколів.
Кілька наукових досліджень задокументували викори- стання МІ як безпечного та ефективного підходу в ліку- ванні симптомів СПКЯ, покращенні гормонального про- філю, менструального циклу, якості ооцитів, зменшення гіперандрогенії та психологічних розладів [54, 195]. Також повідомляється, що МІ у комбінації з селеном ефективно відновлює еутиреоз у пацієнтів із субклінічним гіпотирео- зом або аутоімунним тиреоїдитом [196]. Тож добавки з цим інозитолом можуть бути ефективним варіантом протидії периферичним побічним ефектам, пов’язаним із біполяр- ним розладом, та при лікуванні епілепсії. Зрозуміло, що доза МІ в добавці повинна бути правильно визначена, щоб не підвищувати рівень МІ в головному мозку й не пере- шкоджати центральному фармакологічному терапевтич- ному ефекту. У деяких дослідженнях повідомлялося, що доза МІ 3–6 г/добу може ефективно нівелювати перифе- ричні побічні реакції, без проходження гематоенцефаліч- ного бар’єра і не перешкоджати сприятливій центральній дії фармакологічних методів лікування [197, 198].
ВИСНОВКИ
Упродовж останніх 20 років досліджень інозитолу ми багато чого дізналися: правильне співвідношення МІ:DХІ регулює здоровий стан органів і тканин, тоді як дисбаланс у рівнях інозиту або виснаження його вмісту в периферич- них тканинах може бути причиною патологічних станів. Тож відновлення фізіологічного співвідношення інозитолів або контрольована зміна цього співвідношення – дві мети для досягнення специфічних ефектів.
Консолідовані висновки надали переконливі докази те- рапевтичної ефективності інозитолів у лікуванні СПКЯ та підтриманні як жіночої, так і чоловічої фертильності, а та- кож ефективності МІ в запобіганні розвитку ГЦД і ДНТ.
Крім того, нещодавно виявлена роль DХІ як модулятора ароматази є причиною замислитися над належним вико- ристанням цього ізомеру з лікувальною метою, оскільки DХІ може впливати на стероїдогенез і, як наслідок, змінювати співвідношення естроген/андроген на користь андрогенів. Тому застосування DХІ у клінічній практиці має бути адапто- ване до початкових особливостей пацієнтів. Очевидно, що жінки зі СПКЯ і гіперандрогенією не отримають користі від ізольованого лікування DХІ, особливо у вигляді довготри- валого приймання добавок і у високих дозах. І навпаки, DХІ був би доцільним для пацієнтів, яким корисне підвищення рівня андрогенів за рахунок естрогенів.
Певна річ, іще багато чого потрібно зрозуміти й дізнатися про інозитоли, які, з огляду на їхню ефективність, безпеку та комплаєнс, з роками завоювали престижне місце поряд із класичними фармакологічними методами лікування.
