СИНДРОМ ВАГІНАЛЬНИХ ВИДІЛЕНЬ. ПРОБЛЕМА З БАГАТЬМА НЕВІДОМИМИ

Т.Ф. ТАТАРЧУК
д. мед. н., професор, член-кор. НАМН України, заступник директора з наукової роботи, завідувачка відділенням ендокринної гінекології
ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН України», завідувачка відділом репродуктивного здоров’я ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАН України», м. Київ
ORCID: 0000-0002-5498-4143

КАЛУГІНА
д. мед. н., провідний науковий співробітник відділення ендокринної гінекології
ДУ «ІПАГ ім. акад.
О.М. Лук’янової НАМН України», м. Київ ORCID: 0000-0003-2263-6627

Г.А. ПЕТРОВА
к. мед. н., лікар акушер-гінеколог, головний лікар Сумської філії Клініки репродуктивної медицини ім. акад. Грищенка, м. Суми

В.В. РАДЧЕНКО
к. мед. н., асистент кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО Дніпропетровської медичної академії, м. Дніпро

В.В. ШАВЕРСЬКА
лікар акушер-гінеколог,
СМЦ «Оптима-фарм», м. Київ ORCID: 0000-0002-7330-8562

А.М. СОРОКІНА
лікар акушер-гінеколог філії No 2 КНП «Консультативно- діагностичний центр» Деснянського району м. Києва ORCID: 0000-0001-9993-6359

ВСТУП І АНАЛІЗ ЛІТЕРАТУРНИХ ДАНИХ

Синдром вагінальних виділень (СВВ) інфек- ційної етіології є найчастішою причиною звер- нень до акушера-гінеколога. Ця патологія при видимій простоті вимагає від лікаря глибоко- го розуміння проблеми і володіння сучасними методами діагностики та терапії інфекційних захворювань органів малого таза, а також ко- рекції дисгормональної патології, які значною мірою можуть обумовлювати рецидивую- чий перебіг СВВ [1–3]. Наслідками порушень вульвовагінального біотопу є: цервіцити, за- пальні захворювання органів малого таза, ін- фікування та персистенція вірусної інфекції, в тому числі вірусу папіломи людини з розвит- ком інтрацервікальних неоплазій шийки мат- ки, а також виникнення гіперпроліферативної патології матки і придатків [4–7]. Зокрема в жінок із бактеріальним вагінозом (БВ) удвічі підвищується ризик зараження ВІЛ [1], у 1,5–2 рази вищий ризик хламідійної інфекції та гоно- реї [8], в 9 разів вищий ризик трихомоніазу та удвічі вищий ризик інфікуватися вірусом про- стого герпесу типу 2 [9] в порівнянні з жінками без БВ. Крім того, проспективне дослідження жінок із клінічним діагнозом запальних захво- рювань органів малого таза показало значну кореляцію між наявністю БВ та розвитком ен- дометриту, а також частими рецидивами даної патології [10].

Доведена роль вульвовагінальних інфекцій у розвитку акушерських ускладнень, а саме: збільшенні ризику самовільного викидня, пе- редчасних пологів, анте- та інтранатального інфікування плода [11, 12], а також у неплідді та невдалих спробах екстракорпорального запліднення.

Слід також пам’ятати, що вагінальні виділен- ня можуть бути симптомом й інших фізіологіч- них і патологічних станів, таких як атрофічний

вагініт, десквамативний запальний вагініт, цервіцит та ектопія слизової шийки матки, су- проводжувати психосексуальні розлади, бути проявами дерматозів і алергічних реакцій [1].

Згідно з актуальним на сьогоднішній день Європейським керівництвом щодо ведення пацієнток із вагінальними виділеннями 2018 року, розробленим Міжнародним союзом по боротьбі з інфекціями, що передаються ста- тевим шляхом (International Union Against Sexually Transmitted Infections, IUSTI) та ВОЗ, найчастіше виділення з піхви обумовлені та- кими станами як БВ, аеробний вагініт, канди- доз і трихомоніаз [1]. Висока розповсюдже- ність цих захворювань у світі асоціюється з недостатньою кількістю епідеміологічних до- сліджень, присвячених вивченню частоти да- ної патології.

Висока частота БВ, кандидозу та мікст-інфек- цій піхви, низька ефективність терапії, а також висока частота рецидивування даної патології обумовлені тим, що збудники як БВ, так і кан- дидозу здатні формувати полікомпонентні мікробні спільноти, що утворюють біоплівку. Ці патологічні структури дуже складно руйну- ються як під дією фізіологічних протимікроб- них механізмів, так і медикаментозними пре- паратами [13]. Слід зазначити, що провідну роль у формуванні біоплівок відводять пред- ставникам виду Gardnerella vaginalis, первинна колонізація якими піхви створює умови для розвитку анаеробних бактерій. Встановлено, що при формуванні біоплівок у збудників БВ в 5 разів збільшується резистентність до пере- кису водню, а стійкість до молочної кислоти підвищується у 4–8 разів [14]. З іншого боку, відповідно до концептуальної моделі пато- генезу БВ, вірулентні властивості основного патогена (Gardnerella vaginalis) виявляються лише в присутності інших мікроорганізмів, на

приклад, Mobiluncus spp., Leptotrichia, Sneathia, Megasphaera та Mycoplasma hominis, а також складно культивованого Atopobium vaginaе, чиє представництво в біоплівці може складати від 1 до 40% [15].

Згідно з думкою експертної ради Європейського керів- ництва щодо ведення пацієнток із вагінальними виділен- нями 2018 року (IUSTI/ВОЗ), золотим стандартом лікування БВ залишається 7-денний курс місцевого або перораль- ного метронідазолу або 7-денний курс інтравагінально- го кліндаміцину як перша лінія терапії неускладненого БВ у жінок в залежності від особистого вибору і обставин (сила рекомендації: клас 1, якість доказів: клас А) [1, 16]. Також вагінальна форма метронідазолу рекомендована для терапії рецидивів захворювання (сила рекомендації: клас 2, якість доказів: клас Б). Тривале спостереження за пацієнтками з БВ, які отримали 7-денний курс лікування пероральним метронідазолом, показало, що через 30 днів частота рецидивів складає 23%, через 3 місяці – 43%, че- рез рік спостереження – 58% [17]. Дослідження факторів ризику рецидивів БВ демонструє суперечливі дані про те, що БВ пов’язаний із палінням та спринцюванням піхви [18], однак відсутні докази того, що припинення цих дій знижує частоту рецидивів. Залишається дискутабельним статевий шлях передачі захворювання: зокрема система- тичний огляд, який оцінював ефективність лікування ан- тибіотиками чоловіків-партнерів жінок, котрі лікувалися від БВ, засвідчив, що така стратегія не знижує частоти ре- цидивів у жінок [1]. Однак встановлено, що постійне ви- користання презервативів знижує захворюваність БВ на 50%, комбіновані пероральні контрацептиви зменшують ризик лише на 16%, а ін’єкції/імплантати депо гестагена – на 19% [18]. Декілька досліджень показали підвищення частоти розвитку вагінального дисбіозу при використанні внутрішньоматкових контрацептивів, що містять мідь. Ре- цидив захворювання може бути пов’язаний з новим або декількома партнерами-чоловіками та наявністю односта- тевого партнера [1].

На сьогодні існує думка, що мікст-інфекції більшою мірою характерні для часто рецидивуючих моноінфекцій, до яких на певному етапі приєднується полімікробний або гриб- ковий компонент [12]. Так, з рівним ступенем вірогідності можна передбачити, що рецидивуючий кандидоз сприяє розвитку вагінального дисбіозу, а БВ створює умови для по- вторних епізодів вагініту. Виходячи з даної концепції, пер- спективними виглядають рекомендації щодо використання комбінованих препаратів, які містять антибактеріальний та антимікотичний компонент, не тільки пацієнткам з вульво- вагінітом змішаної етіології (ВВЗЕ), а й для лікування гострих епізодів захворювання, особливо в жінок із дисгормональ- ною патологією.

Метою дослідження було вивчення структури причин патологічних вагінальних виділень в українських жінок, а також оцінка комплаєнтності та ефективності їх лікування.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

За ініціативи Української асоціації кольпоскопії та церві- кальної патології (УАКЦП) було проведено мультицентрове дослідження менеджменту вульвовагінальних інфекцій за участю 472 лікарів жіночих консультацій, гінекологічних стаціонарів та центрів репродуктивної медицини з 23 об- ластей України. Дослідження тривало з серпня до грудня 2019 року.

Було обстежено 45 295 пацієнток віком від 18 до 59 ро- ків, які зверталися зі скаргами на патологічні вульвова- гінальні виділення та дали добровільну згоду на оброб- ку своїх даних. До уніфікованої анкети-опитувальника ввійшли наступні питання: особливості клінічних проявів перебігу захворювання, анамнестичні дані, результати за- гальноклінічного обстеження. Дослідження етіологічного чинника вагінальної інфекції (з урахуванням рекоменда- цій IUSTI/ВОЗ 2018 р.) включало бактеріоскопію виділень із цервікального каналу та піхви, дослідження методом ПЛР з детекцією результатів у реальному часі (ПЛР-РЧ для визначення умовно-патогенної мікрофлори (Фемофлор-8) та сексуально-трансмісивних інфекцій), pH-метрію вагі- нального вмісту (кольпотест), РАР-тест. Також було зібрано відомості щодо схем лікування та комплаєнтності до при- значеної терапії СВВ.

Для статистичної обробки використовували параметричні методи статистичного аналізу, для встановлення розбіжнос- тей між відсотковим відображенням частоти певної ознаки серед двох статистичних вибірок застосовували спеціаль- ний статистичний метод – кутове φ-перетворення Фішера.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз даних обстеження 45 295 пацієнток показав наступну структуру нозологій, що викликали СВВ (рис. 1). Зокрема, найчастіше діагностувався БВ (41,1%), кольпіт змішаної етіо- логії (26,59%) та вульвовагінальний кандидоз (19,22%), три- хомоніаз був підтверджений у 4,65% жінок. Тобто, основні бактеріальні чинники аномальних вагінальних виділень в українських жінок практично відповідають структурі причин інфекційних захворювань піхви, що визначаються у європей- ських країнах за даними IUSTI (2018) [1].

У цій публікації ми здійснили детальніший аналіз особли- востей лікування СВВ, який показав, що в 95,99% випадках захворювань пацієнток на БВ та мікст-інфекцію піхви ліка- рі віддавали перевагу саме місцевій терапії. З них 31,44% обстежених жінок потребували додаткового призначення антибактеріальних препаратів.

Опитування лікарів показало, що місцеві комбіновані те- рапевтичні засоби призначалися 85,21% осіб, моноформам віддавали перевагу при лікуванні 14,79% хворих. Серед ком- бінованих вагінальних лікарських форм у 48,81% випадків перевага віддавалась саме комбінації метронідазол 750 мг / міконазол 200 мг (рис. 2), що також збігається з рекомендаці- ями Європейського керівництва IUSTI/ВОЗ від 2018 р.

Такий вибір препарату для терапії СВВ базувався, перш за все, на його антибактеріальній, протигрибковій, про- типротозойній дії. Так, метронідазол (5-нітроімідазол), що входить до складу Нео-Пенотран® форте, володіє бактери- цидними властивостями й активний стосовно як простіших (Trichomonas vaginalis), так і облігатних анаеробів (грамне- гативних: Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella spp.; грампозитивних: Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp. та факультативного анаероба Gardnerella vaginalis), при цьому не пригнічує ріст лактобактерій [16, 18]. Крім того, в працях А. McMillan et al. [19] показана ефективність метро- нідазолу стосовно Gardnerella vaginalis і Atopobium vaginaе, а також здатність до руйнування біоплівок завдяки ство- ренню в них отворів.

Фунгіцидний і фунгістатичний ефекти міконазолу обу- мовлені інгібуванням біосинтезу ергостеролу оболонки та плазматичних мембран патогенних грибів зі зміною ліпідного складу і проникності клітинної стінки, що викли- кає їхню загибель. Більше того, міконазол має властивість

впливати на вироблення чуттєвими штамами Candida spp. фарнезолу, який являє собою екстрацелюлярну молекулу «почуття кворуму» (quorum sensing, QS1) [20]. Підвищення вироблення фарнезолу C. albicans під впливом міконазолу пригнічує виникнення міцелярних форм (псевдогіфів та гіфів), що беруть участь у створенні біоплівок С. albicans, котрі, в свою чергу, є ключовим фактором виживання мі- кроорганізмів та значно знижують ефективність антиміко- тичної терапії [21]. Так, наприклад, мікроорганізми роду Candida у формі біоплівки протистояли концентрації флу- коназолу, в 1000 разів вищій за мінімальну інгібуючу кон- центрацію для планктонної культури [22]. Накопичення фарнезолу вище від порогового рівня не дозволяє дріж- джовій формі перетворюватись у міцелій, що є ще одним механізмом комплексної антимікотичної дії препаратів, які містять міконазол [23].

Ще однією перевагою лікарської форми Нео-Пенотран® форте є вітепсол (клас S) – хімічно інертне, гіпоалергенне з’єднання, яке входить до складу супозиторіїв та забезпе- чує не тільки інтенсивніше зволоження слизової (поліпшує взаємодію активного компонента препарату з вагінальни- ми епітеліоцитами), але й підвищує диспергування і збіль- шує абсорбцію; через виражені зволожуючі властивості полегшує введення, заспокоює запалену слизову, усуває сухість при атрофічних процесах, що обумовлює хорошу переносимість препарату та забезпечує комплаєнтність па- цієнтки до схеми лікування [24].

Багаторічний успішний досвід застосування комбінова- ного препарату метронідазол 750 мг / міконазол 200 мг (Нео-Пенотран® форте) показав, що він володіє не тільки широким спектром дії та швидко знімає симптоми поряд із мінімальним впливом на нормальну мікрофлору, але й є комфортним та зручним у використанні, при цьому його ефективність у лікуванні БВ, кандидозу та вагінальної ін- фекції змішаної етіології складає до 94,48% [25–29].

З огляду на найбільш поширене призначення лікарями- учасниками дослідження саме комбінації метронідазол 750 мг / міконазол 200 мг (Нео-Пенотран® форте), в подальшому було проаналізовано результати лікування 9641 жінки з БВ та 8410 жінок із ВВЗЕ цим препаратом за рекомендованою схемою (1 супозиторій на добу протягом 7 днів).

Слід зазначити, що оцінку показників дослідження ми розпочали з вивчення комплаєнтності до призначеної схеми лікування. Виявилося, що 10,2% обстежених (1841 жінка) не дотрималися умов дослідження або достроково припинили призначену терапію з різних причин, а отже, їхні дані були вилучені з подальшого аналізу результатів.

Під час проведення аналізу особливостей супутньої гі- некологічної патології обстежених пацієнток ми зверну- ли увагу на переважання саме дисгормональних станів (42,47%): порушення менструального циклу зустрічалося практично в кожної четвертої жінки (22,12%), гіперпролі- феративна патологія – в кожної п’ятої (лейоміома матки – 10,62%, аденоміоз – 9,73%). Патологія шийки матки була діагностована кольпоскопічно в 35,05% пацієнток, при цьому інтрацервікальна неоплазія легкого ступеня підтверджена цитологічно в 11,51%. Особливості клінічної картини хворих із БВ та вагінальною мікст-інфекцією до і після лікування наведено у таблицях 1 і 2.

Необхідно відмітити, що клінічна картина в обстежених жінок із вагінальним дисбіозом була дуже бідною, але вод- ночас мала як спільні риси (виражений характер виділень у пацієнток обох груп: БВ – 66,6%, ВВЗЕ – 64,6%), так і відмінно- сті для мікст-інфекції, при якій переважали симптоми серед- нього ступеня вираженості – практично половину пацієнток турбували печіння та свербіж, виявлялася гіперемія піхви.

Отримана терапія продемонструвала регрес симптомів до 12,9% обстежених у групі БВ та 13,1% у групі з мікст- інфекцією за рахунок збереження незначно виражених виділень. Також 1,3% пацієнток із ВВЗЕ продовжував тур- бувати легкий свербіж із вираженими виділеннями та пе- чіння (0,8%). Отже, можна констатувати клінічне одужання 87,1% пацієнток із БВ та 86,9% жінок із ВВЗЕ, які отримали санацію препаратом Нео-Пенотран® форте (р < 0,001).

Детальне вивчення порушення біоценозу піхви в об- стежених жінок (Lg КУО) до призначення схеми лікуван- ня показало наявність у діагностично значущих концен- траціях Gardnerella vaginalis і Atopobium vaginaе в 10 861 (67,0%) пацієнток, грибів роду Candida – в 7011 (43,25%). Еnterobacteriaceae було знайдено в 5025 (31,0%) осіб. Чверть хворих – 4053 (25,0%) мала стафілококову флору (Staphylococcus epidermidis + Streptococcus spp.), Eubacterium spp. виявлялася у 4539 (28,0%) жінок (рис. 3).

Після завершення періоду спостереження лабораторно підтверджене одужання було констатовано у 15 156 (93,5%) пацієнток (p < 0,001). Неефективність застосованої схеми мала місце в 1054 (6,5%) випадках, коли в 379 (2,34%) жінок була виявлена Gardnerella vaginalis та у 491 (3,03%) – стреп- то-стафілококова флора в діагностично значущій концентра- ції. Таку значну ефективність терапії можна пояснити в тому числі результатами дослідження in vitro, в якому показана висока активність міконазолу стосовно грампозитивних коків і бацил, таких як Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus subtilis і Listeria monocytogenes, а також деяких анае- робних патогенів (Bacteroides fragilis і Bacteroides ovatus) [30].

Необхідно відзначити, що після закінчення лікування гриби роду Candida були виявлені у 184 (1,13%) осіб (р <0,001). Отримані результати збігаються з даними плацебо- контрольованого дослідження вагінальних песаріїв, що мі- стять метронідазол 750 мг / міконазол 200 мг, застосованих на 5 ночей на місяць протягом року, при цьому стан жінок оцінювали кожні 2 місяці. Виявилося, що частка візитів до лікаря пацієнток із БВ та жінок групи плацебо склала 21,2% і 32,5% відповідно (відношення шансів 0,65, 95% довірчий інтервал 0,48–0,87). Збільшення частоти кандидозу при ць- ому не спостерігалося [31], що демонструє високу ефективність препарату навіть за тривалого використання.

Відомо, що в піхві здорової жінки існує велика кількість лактобактерій, але домінуючими видами є Lactobacillus crispatus, L. gasseri, L. iners і L. jensenii [32]. Ступінь захисту від патогенів залежить від виду лактобактерій, які домінують. Так, наприклад, L. crispatus, що виробляє D- та L-молочну кислоту, забезпечує стабільність вагінальної мікробіоти і пов’язана з низькою частотою виникнення та рецидивування дисбіозу [33].

Після закінчення періоду спостереження в зразках піхвових виділень (проаналізованих методом ПЛР із детекцією результатів у реальному часі) 5565 (34,33%) пацієнток визначалися Lactobacillus spp. у кількості 10⁶ КУО/мл, що практично в 1,6 разу вище, ніж на початку спостереження (21,64%, р < 0,001). Отримані результати свідчать не тільки про поліпшен- ня мікробного пейзажу, а й про відновлення превалювання нормальної лактофлори. Позитивний ефект лікування сто- совно нормальної мікробіоти піхви можна пояснити тим, що метронідазол не пригнічує ріст лактобактерій, на відміну від Результати обстеження до лікування антисептичних засобів, які чинять бактерицидну дію в тому числі на цей різновид мікроорганізмів [18].

Отже, лікування за обраною схемою не тільки пригнічувало ріст патогенних мікроорганізмів, а й сприяло нормалізації Eubacterium spp. >10 КУО 28,00% біоценозу піхви. Окрім цього, проведене дослідження продемонструвало високу комплаєнтність (89,8%), безпечність Еnterobacteriaceae >104 КУО 31,00%
та хорошу переносимість препарату Нео-Пенотран форте®.

Отримані результати будуть корисними для реалій сьогодення продиктованих зміненими умовами праці в зв’язку з пандеією COVID-19 коли у відповідності ло рекомендацій Факультету сексуального і репродуктивного здоров’я Королівського коледжу акушерів та гінекологів (The Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare of the Royal College of Obstetrician & Gynaecologists) акушери-гінекологи за можли- вості переходять на онлайн-консультування [34]. Відповідно, особливістю роботи вітчизняних фахівців також стане те, що під час карантину не завжди є можливість провести додатко- ве обстеження пацієнтки для виявлення інфекційного агента та підійти до етіотропної терапії індивідуально.

Таблиця 1. Ступінь виразності симптомів БВ до та після лікування препаратом Нео-Пенотран® форте (n = 8665)

Таблиця 2. Ступінь виразності симптомів вульвовагініту та кольпіту змішаної етіології до та після лікування препаратом Нео-Пенотран® форте (n = 7545)

ВИСНОВКИ

1. Серед причин СВВ в Україні переважають БВ (41,1%), кольпіт змішаної етіології (26,59%) та вульвовагінальний кандидоз (19,22%).

2. В лікуванні СВВ пріоритет віддається вагінальним формам із найбільш комплаєнтною (89,8%) схемою те- рапії: 1 раз на день протягом нетривалого терміну (7 днів).

3. Отримана висока бактеріологічна (93,50%) та клініч- на (86,9%) ефективність терапії БВ та вагінальних мікст-ін- фекцій комбінованим препаратом метронідазол 750 мг / міконазол 200 мг дозволяє рекомендувати його як препа- рат вибору.