Лікування інозитолом синдрому полікістозних яєчників має бути науково обґрунтованим і не випадковим

С. РОЗЕФФ
Інститут репродуктивної медицини Південної Флориди, Бока-Ратон, Флорида 33428, США

М. МОНТЕНЕГРО
Інститут репродуктивної медицини Південної Флориди, Маямі, Флорида 33143, США

Контакти:
Scott Roseff
South Florida Institute for Reproductive Medicine, Boca Raton, FL 33428, USA
email: gporaro@gmail.com

ВСТУП

Метою цього огляду є оцінка складу бага­ тьох препаратів на основі інозитолу, які наразі використовуються для лікування синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ). Ці комплексні препарати були вивчені з урахуванням наяв­ них на сьогодні наукових доказів, і ми зосере­ дили наш аналіз на терапевтичному обґрунту­ ванні використання таких сполук.

Був проведений ретельний пошук у базі MEDLINE для виявлення найбільш значущих досліджень інозитолів, що використовуються для лікування жінок із СПКЯ. Крім того, дослід­ ження ринку дієтичних добавок було спря­ моване на виявлення різних препаратів, що містять окремо міо­інозитол (МІ) і D­хіро­іно­ зитол (DХІ), та їхнє порівняння із засобами, що містять МІ + DХI, а також МІ + DХI + інші важли­ ві сполуки, які використовуються для лікуван­ ня пацієнток із СПКЯ.

Такий важливий орган, як головний мозок, потребує високих концентрацій МІ (в 10–15 разів більше від його рівня в периферичній крові) [1]. Високого рівня МІ також потребу­ ють яєчники, які використовують його для ефективного здійснення своїх фізіологічних функцій [2].

МІ може трансформуватися в DХI за допомо­ гою специфічної NAD/NADH­залежної епіме­ рази, яка є односпрямованою та стимулюєть­ ся інсуліном [3, 4]. Ендогенна продукція обох ізомерів інозитолу варіює залежно від потреб конкретної тканини­мішені [5]; наприклад, в нормі у жінок відношення МІ до DХI у плазмі крові становить 40:1 [6], тоді як у фолікулярній рідині яєчників це співвідношення становить близько 100:1 [7].

ІНОЗИТОЛИ І МЕТА ЛІКУВАННЯ СПКЯ

Світ досліджень вимагає пояснення необхід­ них обґрунтувань для проведення будь­якого наукового випробування, а терапевтичне об­ ґрунтування використання інозитолів при СПКЯ випливає з їхньої дії як інсулін­сенси­ білізуючих молекул та їхнього сприятливого впливу на обмін речовин [5, 8–10]. Ми виділя­ ємо два специфічні стереоізомери інозитолу – MI та DХI, оскільки обидва вони функціонують як інсулінові месенджери та опосередковують різні дії інсуліну. МІ перетворюється на другий месенджер інсуліну – MI­інозитолфосфоглікан

(MI­IФГ), який бере участь у клітинному погли­ нанні глюкози, тоді як DХI трансформується у другий месенджер інсуліну – DХI­інозитол­ фосфоглікан (DХI­IФГ), який бере участь у синтезі глікогену [11]. Однак на рівні яєчників було показано, що другий месенджер на осно­ ві МІ бере участь як у засвоєнні глюкози, так і в передачі сигналів фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), тоді як другий месенджер на основі DХI сприяє виробленню андрогену, опосередкованому інсуліном. Попередні до­ слідження, проведені K.I. Cheang та колегами [12], надали докази того, що порушення сиг­ налізації інсуліну при СПКЯ може бути наслід­ ком дефекту другого шляху передачі інсуліну ІФГ разом із інсуліноміметичною роллю ІФГ в активації ферментів, які контролюють метабо­ лізм глюкози. В жінок із СПКЯ дефіцит ІФГ у тка­ нинах або порушення метаболізму інозитолів до медіаторів ІФГ може відіграти певну роль у стимулюванні інсулінорезистентності (ІР) [13].

Перше контрольоване клінічне випробуван­ ня інозитолів у лікуванні СПКЯ було опубліко­ ване в 1999 р. У цьому дослідженні 1200 мг DХI призначали перорально раз на добу протягом 6–8 тижнів 44 жінкам із ожирінням та СПКЯ і порівнювали з плацебо. В результаті DХI по­ кращив чутливість до інсуліну та зменшив рі­ вень циркулюючого вільного тестостерону, тоді як ефекту від плацебо не було. Ще в од­ ному дослідженні застосування DХI сприяло настанню овуляції в 19 із 22 жінок (86%), тоді як у групі плацебо овулювали лише 6 із 22 жі­ нок (27%) [14].

У 1998 р. перед публікацією свого дослід­ ження компанія Insmed Pharmaceuticals от­ римала патент США, в якому стверджується ефективність DХI у лікуванні СПКЯ, а в 2002 р. було проведене подальше спостереження за тією самою групою жінок із СПКЯ, які не мали зайвої ваги [15]. Аналогічним чином, як і показали попередні дослідження [14], засто­ сування DХI асоціювалось із покращенням чутливості до інсуліну, зменшенням рівня цир­ кулюючого вільного тестостерону та збіль­ шенням частоти овуляції [15]. Згодом компанія Insmed Pharmaceuticals розпочала масштабне багатоцентрове плацебо­контрольоване до­ слідження DХI в жінок із СПКЯ, використову­ ючи удвічі більшу дозу DХI, ніж будь­коли ра­ ніше (тобто 2400 мг). Однак результати цього дослідження ніколи не публікувались і були дуже дивними та невтішними – вища доза DХI не змогла відтворити ре­ зультати двох попередніх досліджень [14, 15] з точки зору покращення частоти овуляції. Відсутність ефективності в останньому дослідженні пояснювалася більшою дозою DХI. Відтак, компанія Insmed Pharmaceuticals відмовилася від продовження використання DХI в клінічних випробуваннях у жінок із СПКЯ.

Попередні дослідження висвітлювали ключову роль за­ стосування МІ для підвищення успішності екстракорпо­ рального запліднення (ЕКЗ) [16]. Також повідомлялося, що об’єм фолікулярної рідини та рівень МІ в ній були значно вищими у фолікулах, що містять зрілі та запліднені ооцити, порівняно з отриманими незрілими фолікулами і незаплід­ неними ооцитами. Крім того, рівні МІ у фолікулярній рідині позитивно корелювали з якістю ембріонів [17].

У 2007 р. було проведено рандомізоване контрольова­ не дослідження із застосуванням МІ в 30 жінок із СПКЯ, які перенесли процедуру інтрацитоплазматичної ін’єкції сперми: пацієнткам вводили 4 г МІ щодня, починаючи від дня застосування гонадотропного рилізинг­гормону. Па­ цієнтки, які отримували МІ, мали підвищену частоту спон­ танних менструальних циклів порівняно з контролем, і це дозволяє припустити, що МІ може бути корисним для лікування безпліддя при СПКЯ [18]. Кілька подальших дос­ ліджень підтвердили ці висновки та думку, що МІ чинить сприятливий вплив на овуляцію та якість ооцитів [19–22]. Слід зазначити, що введення МІ жінкам із СПКЯ, які пере­ несли процедуру ЕКЗ, асоціювалося зі зменшенням загаль­ ної кількості введеного рекомбінантного ФСГ та кількості днів стимуляції [23]. Ці факти демонструють, що МІ покра­ щує чутливість до ФСГ, надаючи подальшу підтримку ідеї про те, що введення МІ благотворно впливає на функцію яєчників та розвиток ооцитів.

V. Unfer та співавт. провели порівняльне дослідження впливу МІ та DХI на якість ооцитів у пацієнток із СПКЯ, повідомивши, що кількість зрілих ооцитів була значно вищою при одночасному зменшенні кількості незрілих ооцитів у групі застосування МІ порівняно з групою DХI, хоча загальна кількість отриманих ооцитів не відрізня­ лася між двома групами лікування [24]. Потенційним по­ ясненням цього явища є тканинноспецифічний характер ІР у жінок із СПКЯ. Зокрема, хоча м’язи та печінка жінок із СПКЯ резистентні до інсуліну, яєчники зберігають до нього нормальну чутливість, що свідчить про тканинну специфічність ІР при СПКЯ. Це так званий «парадокс DХI» в яєчнику [25] – поняття, запропоноване V. Unfer та ко­ легами. Насправді фермент епімераза перетворює МІ на DХI в яєчнику, а епімераза яєчників стимулюється інсулі­ ном. Дослідники припустили, що гіперінсулінемія в жінок із СПКЯ, ймовірно, стимулює активність епімерази в яєч­ никах, що призводить до перевиробництва DХI та супут­ нього виснаження МІ. V. Unfer та співавт. зазначають, що наслідком дефіциту МІ може бути низька якість ооцитів та порушення сигналізації ФСГ. Очевидно, що доповнити лікування таких жінок DХI буде неефективним (якщо не шкідливим), оскільки вони вже мають високий рівень цієї сполуки в яєчниках.

ДОСВІД ЗАСТОСУВАННЯ СПІВВІДНОШЕННЯ МІ/DХI В ЛІКУВАННІ СПКЯ

Протягом останніх кількох років, починаючи з факту виявлення того, що співвідношення МІ/DХI в плазмі крові здорових жінок становить приблизно 40:1, кілька клініч­ них досліджень перевірили це співвідношення і виявили, що воно дає найкращий ефект для індукції овуляції в па­ цієнток із СПКЯ. Встановлено, що хоча МІ і дозволяє до­ сягти задовільних результатів, співвідношення МІ/DХI 40:1 покращуєціпоказники.Буловисловленоприпущення,що взаємодія двох стереоізомерів може обумовити два важ­ ливі ефекти:
1) DХI­обумовлене покращення чутливості до інсуліну в печінці та м’язах із подальшим зменшенням рівня циркулю­ ючого інсуліну;
2) відновлення рівнів МІ в яєчниках, в результаті чого від­ новлюється чутливість до ФСГ та покращується якість ооцитів.

Нещодавній мета­аналіз [26] оцінив ефективність ліку­ вання МІ окремо або в поєднанні з DХI (співвідношення МІ/DХI = 40:1) протягом 12–24 тижнів у дев’яти рандомі­ зованих контрольованих дослідженнях, що включали 247 випадків та 249 контролів [19, 20, 22, 27–32]. Первинним результатом дослідження була концентрація інсуліну на­ тще, вторинними – рівні індексу HOMA, тестостерону, андростендіону та глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ). Після прийому інозитолу було виявлено значне зменшення концентрації інсуліну натще (стандартизова­ на середня різниця (ССР) = ­1,021 мкО/мл, 95% довірчий інтервал (ДІ): від ­1,791 до ­0,251) та індексу HOMA (ССР = ­0,585, 95% ДІ: від ­1,145 до ­0,025). Отже, даний мета­ана­ ліз чітко продемонстрував ефективність терапії. Зокрема, спостерігалася незначна тенденція до зниження тестосте­ рону в контрольних групах, тоді як рівень андростендіону залишався незмінним. Нарешті, МІ зміг значно підвищити рівень ГЗСГ лише після щонайменше 24 тижнів прийому (ССР = 0,425 нмоль/л, 95% ДІ: 0,050–0,801). Ці докази чітко свідчать про те, що висновки щодо первинного результату є переконливими. Що стосується андрогенних гормонів, то різні ефекти, отримані щодо рівнів андростендіону та тестостерону, слід детальніше вивчити шляхом спеціаль­ них досліджень. Автори рекомендують уникати нестан­дартних добавок DХI з трьох причин:
a) високі добові дози DХI шкідливі для яєчників та дозрі­вання яйцеклітин (див. розділ додаткових даних нижче);
б) епімераза працює в односпрямованому режимі, а отже, DХI не може бути перетворений на MI, і тому рівень остан­нього знижується;
в) нестача МІ та ІМ­ІФГ корелює зі станами, обумовленими ІР. Таким чином, проведений мета­аналіз дав нову і потужну підтримку для застосування МІ з метою покращення мета­ болічного профілю хворих на СПКЯ.

Інший систематичний огляд та мета­аналіз [33] під­ твердили ефективність МІ окремо або в поєднанні з DХI у жінок із СПКЯ. Автори підкреслюють, що різні дослід­ ження продемонстрували роль низьких доз DХI у під­ вищенні чутливості до інсуліну, регулярності овуляції та зниженні рівня ліпідних біомаркерів і андрогену в си­ роватці крові.

ОСТАННІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Деякі нещодавні доклінічні та клінічні дослідження доз­ волили отримати більш повну картину щодо різної ефек­ тивності різних співвідношень МІ та DХI у жінок із СПКЯ.

Нещодавно було проведено доклінічне дослідження [34] на тваринній моделі СПКЯ. У самиць мишей, які пе­ ребували під постійним освітленням протягом 10 тижнів, розвивався андрогенний фенотип СПКЯ, як і в жінок, кот­ рі страждають на цю хворобу. Дослідження надало перші експериментальні докази того, що ефективність різних співвідношень МІ/DХI (5:1, 20:1, 40:1 та 80:1) відрізняється, підтримуючи метаболічний зв’язок між двома стереоізо­ мерами, особливо при СПКЯ. Щоденне введення мишам 420 мг/кг MI/DХI у молярному співвідношенні 40:1 доз­ волило дослідникам отримати швидке та майже повне одужання тварин від проявів СПКЯ. Оскільки гіпертрофія тека­клітинного шару є ознакою СПКЯ і тісно пов’язана з підвищеною продукцією андрогенів [35], слід зазначити, що яєчники пролікованих мишей відновили нормальні гі­ стологічні особливості зі зниженим співвідношенням між товщиною шару тека­клітин та шару гранульозних клітин. Інші співвідношення MI/DХI були менш ефективними або навіть мали негативний вплив на клінічний патологічний стан (очевидно, загальна кількість введених інозитолів була однаковою). Зокрема, рецептура з високим вмістом DХI продемонструвала несприятливий ефект, погіршивши прояви СПКЯ.

Крім того, в опублікованому в 2019 р. клінічному випро­ буванні [36] безпосередньо порівнювалась ефективність семи різних співвідношень МІ та DХI у терапії СПКЯ. 56 па­ цієнток (по 8 у кожній групі) отримували пероральне ліку­ вання з наступним складом: DХI окремо та MI/DХI у співвід­ ношенні 1:3,5, 2,5:1, 5:1, 20:1, 40:1, 80:1. Жінки отримували 2 г інозитолів двічі на добу протягом 3 місяців. Первинним результатом була овуляція, вторинними – покращення рівня ФСГ, лютеїнізуючого гормону, ГЗСГ, 17­β­естрадіолу, вільного тестостерону, базального та постпрандіального рівня інсуліну, а також індексу HOMA, індексу маси тіла та параметрів менструації. Автори виявили, що співвідно­ шення МІ/DХI 40:1 є найкращим для терапії СПКЯ, спрямо­ ваної на відновлення овуляції та нормалізацію важливих параметрів у цих пацієнток (рівня прогестерону, лютеїні­ зуючого гормону, ГЗСГ, естрадіолу та тестостерону). Отри­ мані результати були достовірними. Інші препарати були менш ефективними. Зокрема, спостерігалась знижена активність при заміні співвідношення МІ/DХI 40:1 на DХI. Дані висновки повністю узгоджуються з доклінічним до­ слідженням мишей із СПКЯ.

ДВА ПОЯСНЕННЯ

Занепокоєння щодо зниження ефективності високих доз DХI у лікуванні СПКЯ можна пояснити вивченням деяких біологічних механізмів. В даному розділі ми обговоримо два ключові моменти, корисні для розуміння цього явища. Перший стосується біологічного місцевого впливу DХI на якість бластоцисти, тоді як другий пов’язаний із фармакокі­ нетикою МІ, що застосовується окремо, а також у порівнян­ ні з DХI та іншими речовинами.

Якість бластоцисти

Дослідження K. Ravanos та колег [37] вперше показало безпосередню кореляцію концентрацій МІ та DХI у фоліку­ лярній рідині з якістю бластоцисти, продемонструвавши, що концентрації DХI вище граничного співвідношення MI/ DХI знижували її якість. Ооцити були відібрані в здорових молодих жінок (донорів яйцеклітин), яким проводили стимуляцію яєчників, тоді як сперму для запліднення на­ давав партнер чоловічої статі кожної пари, яка проходила ЕКЗ (усі чоловіки були нормоспермічними). Доброякісні бластоцисти, класифіковані за ступенями 4 і 3, корелюва­ ли з вищим відсотком вмісту МІ/DХI у фолікулярній рідині та з кращими результатами ЕКЗ порівняно з бластоциста­ ми, оцінюваними як неякісні та класифікованими за ступе­ нями 2 і 1. Зразки фолікулярної рідини були розподілені на дві групи, що корелюють з бластоцистами: 4 + 3 та 2 + 1 ступенів відповідно. Аналіз даних встановив, що поріг хо­ рошої якості, пов’язаний зі співвідношенням МІ/DХI у фо­ лікулярній рідині, в основному дуже близький до 70:1 або вище (до 100:1). Було показано, що співвідношення нижче цього значення має негативні наслідки для якості бласто­ цист, оціненої за ступенями 2 і 1. Вище співвідношення МІ/DХI у фолікулярній рідині позитивно корелювало з доброякісними бластоцистами, а отже, є перспективним параметром для успіху імплантації ембріонів та вагітності пацієнток, які вдалися до ЕКЗ і перенесли інтрацитоплаз­ матичну ін’єкцію сперми.

Це явище можна пояснити тим, що другий месенджер DХI­IФГ служить системою передачі сигналу для стимулю­ вання (завдяки інсуліну) біосинтезу людського тестосте­ рону в тека­клітинах [38]. Цей стан узгоджується з біль­ шою кількістю тестостерону, яку можна виявити в жінок із СПКЯ в порівнянні зі здоровими жінками. Як вказують К. Harwood та колеги [39], на відміну від здорових жінок, в яких андрогени виробляються однаково як наднирко­ вими залозами, так і в яєчниках [40], основним джере­ лом андрогенів у жінок із СПКЯ зазвичай є яєчники [41]. Підвищений рівень андрогенів зменшує вироблення в печінці ГЗСГ [42] – основного циркулюючого білка, який зв’язує тестостерон і таким чином підвищує рівень віль­ ного (біологічно активного) тестостерону. Ці гормональні порушення можуть бути частково пов’язані з ожирінням [43]. Нещодавні дані про вплив DХI на ароматазу мають велике значення, додаючи нову частинку до мозаїки на­ ших знань. S. Sacchi та співавт. [44] стимулювали первинні культури клітин гранульози людини за допомогою інсулі­ ну та тестували експресію гена ароматази CYP19A1 мето­ дом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу, щоб з’ясувати, чи інгібує DХI після інкубації через 24 години дію інсуліну. Вони використовували 4 концентрації DХI – 1, 5, 10 і 20 нмоль: перша була абсолютно неефектив­ ною, 5 нмоль виявляла ледь помітну інгібуючу активність, тоді як 10 і 20 нмоль мали значний інгібуючий ефект, який посилювався зі збільшенням концентрації DХI (трохи біль­ ше 50% зниження при 20 нмоль DХI). Отже, DХI зменшує експресію гена ароматази CYP19A1 залежно від дози [44]. Ароматаза – це фермент, який бере участь у перетворен­ ні андрогенів в естрогени, тому пригнічення її активності призводить до збільшення рівня тестостерону та інших андрогенів. Ці спостереження змушують думати, що надлишок DХI в яєчниках стимулює в них вироблення андрогенів, і можуть допомогти пояснити погіршення яко­ сті ооцитів і бластоцисти, що спосте­ рігається при високому рівні DХI [37].

СИТУАЦІЯ НА РИНКУ ІНОЗИТОЛІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СПКЯ

Враховуючи проведений огляд на­явних на сьогодні наукових доказів щодо фармакокінетики та фармако­ динаміки інозитолу, ми були здивова­ ні, проаналізувавши сучасний ринок препаратів інозитолу для лікування СПКЯ, оскільки виявили велику кіль­ кість комбінацій МІ та DХI, часто в по­ єднанні з іншими речовинами (табл. 1, 2). Окрім співвідношення 40:1, інші співвідношення відрізняються вели­ кою різноманітністю і, здається, були вибрані випадково: у більшості з них не враховувалось жодне терапевтич­ не обґрунтування чи терапевтична ціль, вони не мають наукового та те­ рапевтичного підґрунтя. Крім того, співвідношення з високими концен­ траціями DХI сильно суперечать усім несприятливим даним, продемон­ строваним при застосуванні високих терапевтичних доз DХI, і ці дані до­ бре відомі. Як було показано раніше, комбінація 40:1 отримала хорошу підтримку в багатьох доклінічних та клінічних дослідженнях, тоді як доклі­ нічні випробування для інших співвід­ ношень та комбінацій недостатні або зовсім відсутні.

No	Співвідношення MI/DХI
1	0,4:1
2	0,8:1
3	3,6:1
4	5:1
5	7:1
6	8:1
7	9,5:1
8	10:1
9	19,4:1
10	40:1
11	66:1
12	92:1
13	104:1

Макро- та мікроелементи з відносними дозуваннями	• Магній (80 мг) • Хром (50 мкг) • Залізо (14 мг) • Марганець (2,5, 5 та 10 мг) • Мідь (750 мкг) • Селен (41,5 та 100 мкг) • Цинк (7,5, 11,25 та 15 мг) • Метилсульфонілметан (100 мг) як джерело сірки
Вітаміни та попередники вітамінів	• β-каротин (3 мг) • Нікотинамід, амідна форма вітаміну В3 або ніацину (60 мг) • Вітамін В6 (15 мг) • Вітамін В12 (1,5 мкг) • Вітамін С (80 мг) • Вітамін D (5, 12,5 і 50 мкг) • Вітамін Е (12 мг)
Інші речовини	• α-лактальбумін (50 мг) • α-ліпоєва кислота (500 мг) • Глюкоманнан (2 г) • L-аргінін (30 мг) • L-глутатіон (12 мг) • N-ацетилцистеїн (150 мг) • Параамінобензойнакислота(12,5мг) • Ревіфаст 80 мг (ресвератрол та гідроксид магнію) • МІ без DХI поєднується також із препаратом SelectSIEVE® (склад: флоризин, хлорогенова кислота, кверцетин)

КОМЕНТАРІ ДО ДОСЛІДЖЕНЬ
З ІНШИМИ СПІВВІДНОШЕННЯМИ ТА ДОДАТКОВИМИ СПОЛУКАМИ

Інші співвідношення MI/DХI, про­аналізовані в деяких клінічних до­ слідженнях, становили 3,6:1, 5:1 і 10:1. N. Mendoza з колегами провели два дослідження зі співвідношенням 3,6:1 [52, 53], G.F. Brusco та M. Mariani вивчи­ ли лише одне – 5:1 [54], M. Januszewski та співавт. вивчали 10:1 [55]. Всі ці співвідношення не мають наукового обґрунтування і були вибрані через застаріле бачення у зв’язку з почат­ ковим використанням DХI при СПКЯ (пізніше від цієї тактики відмовилися). Результати зазначених досліджень не можуть бути належним чином оці­ нені, оскільки кількість пацієнтів була незначною, і, перш за все, відсутні додаткові докази на підтвердження доцільності використання зазначених співвідношень, тоді як співвідношення 40:1 було підтверджено численними випробуваннями.

Щодо інших речовин, які додаються до МІ та DХI (або лише до МІ), мало які з них заслуговують на розгляд, оскільки вони в основному мають загальну активність і не є специфічними для лікування СПКЯ. Крім того, антиокси­ дантна активність деяких додаткових інгредієнтів чинить слабкий вплив на терапевтичну мішень. Тому додавання макро­ та мікроелементів, вітамінів й інших речовин, незважаючи на можли­ ву користь у деяких випадках, в основ­ ному видається чистим маркетинго­ вим маневром і навіть може погіршити всмоктування інозитолу.

Необхідно також зробити загальний коментар щодо додавання вітамінів групи В, які спрямовані на зниження рівня гомоцистеїну в сироватці кро­ ві – відомого фактора ризику серце­ во­судинних захворювань. Слід вра­ хувати, що нормальний вміст фолієвої кислоти (вітаміну В9), яка міститься у багатьох добавках інозитолу для ліку­ вання СПКЯ, може запобігти гіпер­ гомоцистеїнемії. Використання мет­ форміну в жінок із СПКЯ може бути шкідливим, оскільки терапія метфор­ міном пов’язана зі значним зниженням рівня вітаміну В12, особливо в пацієн­ ток із надмірною вагою/ожирінням та гіперінсулінемією [57]. Оскільки підви­ щення рівня гомоцистеїну може бути зумовлене зменшенням його важли­ вих кофакторів (фолієвої кислоти та вітаміну В12), ми робимо висновок, що метформін може призвести до гіперго­ моцистеїнемії як незалежного фактора ризику серцево­судинних захворю­ вань у пацієнток із СПКЯ [57]. Однак при застосуванні інозитолу при СПКЯ це не так. Насправді фолієвої кислоти достатньо, і додавання та переванта­ ження вітамінами групи B є фармако­ логічно безглуздим.

Хоча додавання α­лактальбуміну до МІ має своє терапевтичне обґрунтуван­ ня. Як було показано раніше, таке поєд­ нання видається сумнівним, оскільки з урахуванням складу дієтичних добавок на основі інозитолу α­лактальбумін є зайвим. Нормальна добова доза 4 г МІ+DХI (40:1) може гарантувати повне терапевтичне покриття за допомогою послідовної та однорідної рецептури інозитолів. Натомість у деяких пре­ паратах зменшення дозування врів­ новажується додаванням α­ліпоєвої кислоти [58, 59], яка використовується як сенсибілізатор інсуліну [60]. Терапев­ тичне обґрунтування цієї комбінації, а також її конкурентна перевага в терапії СПКЯ, здається, повністю відсутні.

Нарешті, стосовно продукту, що мі­ стить флоризин, хлорогенову кислоту та кверцетин. Як уже зазначалося рані­ ше, ці речовини спричиняють зменшен­ ня кишкового всмоктування МІ [45].

ВИСНОВКИ

Доклінічні та клінічні дослідження підтверджують співвідношення МІ/DХI 40:1 як найкраще для лікування СПКЯ, спрямоване на відновлення овуляції в пацієнток. Крім того, було продемон­ стровано, що активність DХI корисна, головним чином, у певному співвід­ ношенні з MI, тоді як поступове збіль­ шення концентрації DХI спричинює паралельну втрату корисних ефектів на репродуктивному рівні, асоційо­ вану з якістю бластоцисти. Крім того, DХI перешкоджає всмоктуванню МІ на рівні кишечника. Отже, комбіно­ вані дієтичні добавки з МІ можуть по­ требувати корекції; асоціація МІ з DХI або з інгібіторами кишкового всмок­ тування цукрів та/або з цукром може вимагати вищих доз МІ для того, щоб відповідати еталонній дозі, особливо коли метою є досягнення певного рів­ ня МІ у плазмі крові. Нарешті, але не в останню чергу, ми не можемо пропу­ стити основний висновок про те, що DХI є інгібітором ароматази і відтак підвищує рівень андрогенів, а отже, чинить негативний вплив при жіночо­ му безплідді (і особливо при гіперан­ дрогенній формі СПКЯ). З урахуванням цього досить дивно бачити, що наявні методи лікування СПКЯ включають високі дози DХI і, схоже, часто вибира­ ються без урахування терапевтичного обґрунтування та цілей. Загалом, окрім дуже небагатьох випадків, додавання до використовуваних в лікуванні СПКЯ інозитолів інших біологічно активних сполук виявилось надмірним і зайвим, позбавленим будь­якого наукового значення.