Скачати статтю в форматі pdf A. ZAKHARI
д. мед. н., відділ акушерства та гінекології Центру здоров’я Університету Макгілла, Монреаль, Канада
D. EDWARDS
д. мед. н., відділ акушерства та гінекології Центру здоров’я Університету Макгілла, Монреаль, Канада
M. RYU
магістр бібліотечної справи, відділення лікарні Маунт-Сінай, Бібліотека наук про здоров’я ім. Sidney Liswood, Торонто, Онтаріо, Канада
та інші автори.
ВСТУП
Дієногест – унікальний синтетичний про- гестаген четвертого покоління, який схвалений для лікування ендометріозу та є складовим компонентом комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) у всій Європі та Північній Америці [1–3]. Дослідження продемонструва- ли його високу специфічність щодо рецепторів прогестерону, сильний антипроліферативний вплив на вогнища ендометріозу, а також анти- андрогенні, антиангіогенні та протизапальні властивості [4–6].
Завдяки високій переносимості та ефектив- ності дієногест став важливим засобом фар- макотерапії ендометріозу в багатьох частинах світу [7]. Донедавна дієногест був єдиним до- ступним пероральним препаратом для ліку- вання ендометріозу, специфічним до захворю- вання [8]. Для забезпечення стійкого ефекту від хірургічного втручання необхідні дієві ме- тоди запобігання післяопераційному рецидиву, оскільки частота рецидивів ендометріозу після ексцизії висока і коливається від 50 до 60% [9]. Крім дієногесту, в літературі досліджено спектр медичних методів лікування для запобігання рецидивам, включаючи КГК, внутрішньоматко- ву систему, що виділяє левоноргестрел (ВМС- ЛНГ), та терапію аналогами гонадотропного рилізинг-гормону, які продемонстрували різ- ний ступінь ефективності [10–13]. У клінічній практиці вибір препарату залежить від великої кількості факторів, включаючи характеристики пацієнтки, клініциста та захворювання. Ми про- вели систематичний огляд та метааналіз для оцінки ефективності післяопераційного засто- сування дієногесту для запобігання рецидиву ендометріозу.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ
Стратегія пошуку
Для проведення систематичного огляду літератури ми дотримувалися вказівок щодо звітності для систематичних оглядів та метааналізів PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (див. додаткові матеріали). Було здійснено пошук від моменту наявності до 27 березня 2019 року із застосуванням комплексної стратегії, розробленої спеціалістом з питань інформації (див. додаткові матеріали), у таких електронних базах даних: 1) Ovid MEDLINE,
2) Ovid EMBASE, 3) PubMed (лише публікації, яких немає в MEDLINE), 4) доказові медичні огляди у Кокранівському центральному реєстрі контрольованих випробувань, 5) Web of Science, 6) LILACS. Ми також провели пошук на платформі Міжнародного реєстру клінічних випробувань ВООЗ ( World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform) та в Міжнародному стандартизованому реєстрі номерів рандомізованих контрольованих випробувань (International Standard Randomised Controlled Trial Number Registry) для всіх зареєстрованих клінічних випробувань та рандомізованих контрольованих досліджень (РКД). Додаткові дослідження були проведені вручну за посиланнями на релевантні дослідження. Усі посилання перевірялися відповідно в EndNote та Covidence. Для проведення цього дослідження не було потрібне схвалення інституційної оглядової ради. Пряме залучення пацієнтів не передбачалося. За необхідності при відсутності результатів досліджень зверталися до авторів.
Вибір досліджень
Включені дослідження обмежувалися ретроспективними та проспективними обсерваційними дослідженнями (когортні, контроль випадків та серія випадків) і РКД за участю жінок у пременопаузі, яким з приводу ендометріозу було виконано консервативну операцію (збережено принаймні 1 яєчник). Після операції учасниці потребували щоденної терапії дієногестом щонайменше 6 місяців з подальшим спостереженням мінімум пів року. Були включені дослідження без групи порівняння, оскільки вони надають інформацію щодо фонового ризику рецидиву в пацієнток, які отримували дієногест. Розглядалися лише повнотекстові англомовні статті. Виключалися дослідження, в яких медикаментозне лікування було розпочато більш ніж через 6 тижнів після операції, якщо оперативне втручання було лише діагностичним, включало тільки аспірацію кісти/ склерозу або якщо застосовувалась будь-яка експериментальна хіміотерапія (наприклад, інтерферон α-2b).
КРИТЕРІЇ ОЦІНЮВАННЯ
Первинним результатом було виявлення частоти рецидивів ендометріозу, що визначається як: 1) рентгенологічні ознаки ендометріозу (ендометріома на УЗД або МРТ, бляшки, глибокі ураження або інші припущення на основі МРТ-знахідок), 2) рецидив симптомів у пацієнток після консервативної операції з приводу ендометріозу, які отримували дієногест, або 3) знахідки під час повторної лапароскопії та порівняння цих показників з контролем за його наявності. Допустимим визначенням наявності рецидиву симптомів є повторення в пацієнток тазового болю (дисменорея, диспареунія або нециклічний тазовий біль), підвищення ступеня болю за стандартизованими показниками (наприклад, візуальною аналоговою шкалою) або зниження якості життя за показниками стандартизованих засобів оцінки.
Пацієнтки, в яких застосовувалась вичікувальна тактика і які не отримували гормональної терапії або приймали плацебо, вважалися контролем.
Вторинним результатом було визначення шансів на рецидив у пацієнток, які приймали дієногест, порівняно з контрольною групою, яка не отримувала післяопераційної гормональної супресії. Результати оцінювались щонайменше через 6 місяців після операції, однак за наявності довгострокових даних (≥ 12 місяців) результати оцінювали на позначці 12 місяців.
Статистичний аналіз
Знайдені дані були проаналізовані за допомогою статистичного аналізу з використанням програмного забезпечення SAS (версія 6.1, SAS Enterprise Guide, Cary, Північна Кароліна, США). Дані були проаналізовані на предмет загальної частоти рецидивів з відповідним 95% довірчим інтервалом (ДІ). Статистичну неоднорідність оцінювали за допомогою критерію I2.
За даними порівняння шанси рецидиву відносно контролю були оцінені та представлені як логарифм відношення шансів зі значенням достовірності р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ
Вибір досліджень та характеристики
Наш початковий пошук в електронних базах даних виявив 328 досліджень, з яких 13 були дублікатами. Після перевірки заголовка та абстракту для повнотекстового огляду було відібрано 18 публікацій (рис. 1), з яких 8 було виключено з таких причин: результат, що представляє інтерес, не оцінювався [3], дані неможливо вилучити [2], втручання не відповідають критеріям [2], гетерогенна досліджувана популяція [1].
В огляд було включено 10 досліджень, в тому числі 1 проспективне і 9 ретроспективних когортних досліджень. Жодне дослідження не включало пацієнток, яким проводилася гістеректомія. Усі дослідження виконані в Японії [20–25] та Кореї [26–29], усього в них увійшло 2030 пацієнток – 1184, які отримували дієногест, і 846 жінок групи контролю. Шість досліджень мали як групу втручання, так і контрольну групу; у цих порівняльних дослідженнях 338 пацієнток, які отримували дієногест, порівнювали з 846 жінками групи контролю. Тривалість лікування в різних дослідженнях сильно варіювала – від 6 до 79 місяців. Період спостереження та оцінка результатів склали від 6 місяців в одному дослідженні [27] до 59 місяців ще в одному [22], а в решті 8 досліджень періоди спостереження становили від 12 до 43 місяців. Середня тривалість спостереження у всіх дослідженнях та дослідженнях із порівняльною групою склала відповідно 28,5 та 35,7 місяців. Характеристики досліджень представлені в таблиці 1 з включенням окремих досліджень з вивчення рецидиву.
Таблиця 1. Характеристики досліджень, що увійшли в огляд
Ризик похибки та якість оцінювалися за допомогою модифікованої шкали Ньюкасла-Оттави для всіх досліджень і поділялися на низьку, достатню чи хорошу на основі стандартів Агентства досліджень і оцінки якості медичного обслуговування (Agency of Healthcare Research and Quality) (табл. 2). В цілому 4 дослідження були визнані хорошими, 4 – достатньої якості, а 2 – низької якості. Дослідження низької якості зокрема мали проблеми, пов’язані з похибками відбору, в якому було незрозуміло, яким чином пацієнток розподіляли у групу втручання. У дослідженнях з високим ризиком похибки обидві групи, як правило, істотно різнилися за базовими характеристиками; нерідко пацієнтки з більш поширеною формою ендометріозу (тобто ендометріомою або глибоким інфільтративним ендометріозом) частіше отримували післяопераційну супресію, ніж пацієнтки з легким перебігом захворювання. Усі дослідження мали низький ризик похибки щодо звітування про результати, за винятком одного [27].
Таблиця 2. Ризик похибки у дослідженнях, що увійшли в огляд
Первинний результат
В 9 із 10 включених досліджень мав місце радіологічно підтверджений рецидив – рецидивуюча ендометріома яєчників, а одне дослідження покладалося на повідомлення пацієнток про повторні симптоми, які вважали ознакою рецидивуючого ендометріозу. З цих 9 досліджень 5 використовували однакові критерії УЗД (наявність ендометріоми ≥ 2 см), в одному критерії діагностики зазначені не були (виявлення ендометріоми у дослідженні, проведеному в США), а 2 дослідження використовували наявність персистуючого кістозного ураження яєчника за результатами УЗД або МРТ. Загалом частота рецидивів ендометріозу в пацієнток, які отримували післяопераційну супресію дієногестом, становила 2 рецидиви на 100 жінок, середня тривалість лікування яких склала 28,5 місяців (2,11 подій на 100 жінок; 95% ДІ 1,43–3,11, 10 досліджень, 1184 пацієнтки, I2 = 0% у моделі з фіксованими ефектами). Додатковий аналіз показав, що пацієнтки, які отримували дієногест, мали 0,89 рецидивів на 1000 жінок-місяців (95% ДІ 0,60–1,31, 10 досліджень, 1184 пацієнтки, I2 = 26% у моделі з фіксованими ефектами). Аналіз підгрупи 9 досліджень, що вивчали рецидив ендометріоми, показав подібні результати (2,18 рецидивів на 100 жінок; 95% ДІ 1,48–3,20, 9 досліджень, 1148 пацієнток, I2 = 0% у моделі з фіксованими ефектами). У контрольній групі частота рецидивів ендометріозу була значно вищою – 29 рецидивів на 100 жінок при середній тривалості спостереження 35,7 місяців (28,61 випадків на 100 жінок; 95% ДІ 25,66–31,74, 6 досліджень, 846 пацієнток, I2 = 83% у моделі з фіксованими ефектами). Жінки без гормональної супресії мали 5,46 рецидивів на 1000 жінок-місяців (95% ДІ 4,81–6,19, 6 досліджень, 846 пацієнток, I2 = 84% у моделі з фіксованими ефектами).
Аналіз підгруп, проведений лише у дослідженнях хорошої якості, дав подібні результати (3,17 випадку на 100 жінок; 95% ДІ 1,60–6,22, 4 дослідження, 252 пацієнтки, I2 = 0% у моделі з фіксованими ефектами проти 28,45 випадків/100 жінок; 95% ДІ 25,22–31,92, 4 дослідження, 696 пацієнток, I2 = 89% у моделі з фіксованими ефектами). Аналіз чутливості у моделі випадкових ефектів не змінив результатів, які представлені на рисунках 2 і 3.
Вторинний результат
Шість досліджень мали контрольну групу для порівняння, усі вони ви- користовували те саме визначення рецидиву (тобто наявність рециди- вуючої ендометріоми за даними візу- алізаційної діагностики). У порівнянні з контролем пацієнтки, які отримува- ли терапію дієногестом, мали меншу ймовірність рецидиву ендометріозу (логарифм шансів -1,96; 95% ДІ від -2,53 до -1,38, р < 0,001; 6 досліджень, 1184 пацієнтки). Ці висновки були уз- годжені після аналізу підгруп лише в дослідженнях високої якості (лога- рифм шансів -1,99; 95% ДІ від -2,70 до -1,27,р<0,001;4дослідження,948па- цієнток). Форест-діаграма представ- лена на рисунку 4.
ОБГОВОРЕННЯ
цьому систематичному огляді та ме- тааналізі 10 досліджень (1 проспектив- ного і 9 ретроспективних когортних до- сліджень), які включали 2030 пацієнток, ми виявили низьку частоту рецидивів ендометріозу при післяопераційній терапіїдієногестом–2випадкина100 жінок за середній період спостережен- ня 28,5 місяців. Розглянуті дослідження
переважно визначали рецидив радіологічно як рецидиву- ючу ендометріому яєчників (9 із 10 досліджень). Крім того, ймовірність рецидиву в пацієнток, які приймали дієногест, була значно нижчою, ніж у жінок, які не отримували пі- сляопераційного лікування. Ці висновки підтверджують доцільність використання дієногесту після консервативної операції з приводу ендометріозу при лікуванні жінок, які не мають наміру негайно завагітніти.
Чотири з 10 досліджень у цьому огляді були класифіко- вані як хорошої якості, і всі, крім одного, були ретроспек- тивними за дизайном.
Незважаючи на те, що отримані результати були послі- довними, необхідні широкомасштабні перспективні дослід- ження для ретельної валідації цих висновків та кількісної оцінки користі післяопераційного застосування дієноге- сту. Крім того, рецидиви в усіх дослідженнях, крім одного, були визначені радіологічно у вигляді наявності ендоме- тріоми яєчника. Ця вузька діагностика може спричинити заниження кількості повідомлень про рецидиви хвороби, що проявляються симптомами або ураженнями, які немож- ливо виявити за допомогою візуалізації, або може суттєво знизити виявлення рецидиву інших форм ендометріозу, та- ких як глибокі вузлики. Більш містке визначення рецидиву повинно включати не тільки радіологічні кінцеві точки, але й симптоми пацієнтки (дисменорея, диспареунія і тазовий біль), результати фізикального обстеження та хірургічні дані за їх наявності.
Одне дослідження оцінювало як рецидив симптоми, про які повідомляли пацієнтки; однак застосування ліків в основній групі дослідження та відсутність плацебо у контрольній групі дозволило ефекту плацебо зробити свій внесок у сприйняття ефективності активного лікування в основній групі. Це підкреслює важливість проведення пла- цебо-контрольованих РКД при оцінці складних параметрів, таких як біль.
Повне видалення всіх видимих вогнищ ендометріозу призводить до найбільш суттєвого і тривалого зменшення симптомів, однак такого оптимального видалення не зав- жди можна досягти через складне місце локалізації ура- ження або значну інфільтрацію [31, 32]. Неповна операція може спричинити неправильну класифікацію персистуван- ня захворювання як можливий рецидив. Більш того, ендо- метріоз може бути наявним мікроскопічно, але не розпізна- ним інтраопераційно. Залишкові вогнища захворювання є центром майбутнього рецидиву, який може розмножува- тися без контролю за відсутності фармакосупресії. Дійсно, дослідження показали, що рецидив глибокого інфільтра- тивного ендометріозу часто виникає на місці попередньої резекції [9]. Крім того, рецидивуючі ендометріоми зустріча- ються значно частіше на вже оперованій стороні порівняно зі стороною, не ураженою раніше (80,6% раніше прооперо- ваних яєчників проти 11,3% не уражених до того яєчників проти 8,1% обох яєчників) [9]. У сукупності ці дані лежать в основі важливості повного видалення всіх ендометріоїд- них уражень, коли це можливо.
Враховуючи хронічну природу захворювання та високу частоту післяопераційних рецидивів, пацієнтки потребують безпечних тривалих варіантів терапії ендометріозу. Хоча
Кокранівський огляд не виявив значної користі післяопе- раційного лікування, численні РКД та обсерваційні когортні дослідження інших видів лікування, таких як КГК, ВМС-ЛНГ і агоністи гонадотропного рилізинг-гормону, показали їхню користь у зменшенні рецидивів та больових симптомів, надаючи клініцистам і пацієнткам варіанти адаптації супре- сивної терапії до індивідуальних потреб [24, 33–35]. Коли пацієнтки вибирають терапію пригнічення такими препа- ратами, як ВМС-ЛНГ або КГК, вони отримують користь не тільки від супресивної дії цих ліків на ендометріоз, але й від надійної контрацепції, що може бути привабливим для ба- гатьох жінок у цій демографічній групі. Вибір гормональної супресії також може залежати від таких економічних фак- торів, як вартість ліків, де є свої нюанси для різних систем охорони здоров’я.
Дані щодо тривалого досвіду застосування дієногесту об- межені, і більшість опублікованих досліджень застосовува- ли лікування упродовж 15 місяців [36]. Наразі тривають 2 масштабні постпроектні дослідження, які оцінюють безпе- ку та переносимість дієногесту протягом тривалого періо- ду часу – від 2 до 6 років [37, 38]. Висновки цих досліджень допоможуть зорієнтувати пацієнток та лікарів у прийнятті клінічних рішень. Занепокоєння щодо зміни мінеральної щільності кісткової тканини при тривалому застосуванні дієногесту оцінювалось у кількох дослідженнях [39–41].
ВИСНОВОК
Пацієнтки, які отримують дієногест після консервативної операції з приводу ендометріозу, мають низьку частоту ре- цидивів захворювання і рідше від нелікованих пацієнток мають діагноз рецидивуючого ендометріозу, особливо ен- дометріоми.
Додаткові матеріали
Додаткові матеріали, пов’язані з цією стат- тею,атакожсписоклітературиможназнайти в онлайн-версії статті за посиланням: https://www.jmig.org/article/S15534650(20)30238-7/fulltext
