Скачати статтю в форматі pdf Л.В. Калугіна
ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН України», м. Київ
Т.Ф. Татарчук
ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН України»; ДНУ «ЦІМТ НАН України», м. Київ ,
І.В. Шмулян
Клініка «Верум», м. Київ.
ВСТУП
Останнім часом вивчення проблеми бактеріального вагінозу (БВ) як найчастішої вагінальної інфекції у жінок репродуктивного віку не втрачає своєї актуальності, в тому числі і через високу частоту захворювання [1]. Так, згідно з даними мультицентрового дослідження менеджменту вульвовагінальних інфекцій за участю 472 лікарів України, проведеного в 2019 р., серед причин патологічних вагінальних виділень частка БВ склала 41,1% [2].
Сучасні дослідники розглядають БВ як глобальну проблему у зв’язку з широким спектром різноманітних ускладнень вагітності, порушенням росту та розвитку плода, підвищенням неонатальної захворюваності [3]. БВ збільшує ризик розвитку самовільного переривання вагітності (в 3–4 рази), передчасних пологів та передчасного відшарування нормально розташованої плаценти (в 6–8 разів), передчасного вилиття навколоплідних вод (в 4–5 разів), хоріонамніоніту (в 2–6 разів) та гнійно-септичних післяопераційних ускладнень (в 5–9 разів) [3]. Крім того, БВ сприяє передачі збудників інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), включаючи ВІЛ [4] та вірус папіломи людини [5]. Загальновідомим є взаємозв’язок БВ із розвитком запальних процесів органів малого таза та цервікальною неоплазією внаслідок впливу на кислотність піхви та утворення біотопів бактерій у вигляді біоплівок, навіть при безсимптомному перебігу захворювання[6].Понад50%випадківБВповторюється принаймні один раз протягом наступних 12 місяців [7]. Саме формування біоплівок призводить до рецидивуючого перебігу захворювання, та, відповідно, до більшої вразливості жінок до впливу інших інфекційних чинників (вірус папіломи людини, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium та ін.). [8].
На додаток до ризиків з боку фізичного здоров’я, якісні дослідження показали, що жінки, які страждають на БВ, особливо рецидивуючий, зазнають зниження якості життя. Повідомлення про порушення якості життя варіюють від збентеження з приводу запаху до погіршення самооцінки, переривання інтимних стосунків, соціальної ізоляції і зниження продуктивності праці [7].
Не дивлячись на більш ніж 60-річний досвід вивчення БВ, залишається контроверсійним питання, чи належить БВ до ІПСШ. Значимими
факторами ризику первинного епізоду захворювання є велика кількість статевих партнерів та зокрема новий статевий партнер [9], а для рецидивуючого перебігу – велика частота статевих стосунків та постійний сексуальний партнер [5], який може бути відповідальним за передачу БВ у зв’язку з тим, що його препуціальний простір та дистальна частина уретри є можливим резервуаром БВ-асоційованих бактерій [10].
Реінфекція може відігравати певну роль у поясненні рецидивів БВ, але більшість дослідників вважають, що основною причиною рецидивів стає неефективність терапії. Існує кілька теорій, які намагаються пояснити рецидив та стійкі симптоми. Існування біоплівки є однією з основних теорій, а отже, і предметом постійних досліджень. В даний час відомо, що Gardnerella vaginalis, будучи одним із первинних організмів, асоційованих з БВ, прилипає до вагінального епітелію, який створює липку біоплівку на вагінальній стінці. Існує думка, що ця плівка може обмежити проникнення антибіотиків, призначених для знищення росту бактерій. Плівка може також слугувати опорним «риштуванням», яке дозволяє приєднати інші організми до біоплівки, посилюючи колонізацію піхви різними бактеріальними видами [11].
Залишається дискутабельним питання щодо причин безсимптомного перебігу БВ приблизно у 50% клінічних випадків. Робоча група з профілактики США (U.S. Preventive Services Task Force) на сучасному етапі не рекомендує скринінг безсимптомних вагітних жінок на БВ [5], на відміну від канадських клінічних настанов, що рекомендують його лише в цієї когорти [12]. Відсутність достатньої кількості досліджень у доступних джерелах, що порівнюють популяції, які підлягали скринінгу на БВ і не пройшли його [13], робить цікавим проведення вітчизняних досліджень частоти безсимптомного перебігу захворювання.
Слід відмітити, що недавнє дослідження, проведене Vaneechoutte et al. [14] за допомогою цифрової гібридизації ДНК-ДНК та вимірювання середньої ідентичності нуклеотидів, визнало існування до 13 різних видів Gardnerella [14], однак лише Gardnerella vaginalis здатні продукувати бета-галактозидазу, що робить її значимою у розвитку клінічної форми БВ. Залишається невідомим, чи
пов’язано інфікування різними видами Gardnerella із безсимптомною колонізацією [15, 16].
Розуміння зв’язку між розвитком БВ та надмірним ростом багатьох бактеріальних видів, включаючи Gardnerella spp., Atopobium vaginae, Fusobacterium nucleatum, Mobiluncus mulieris, Mycoplasma hominis, Prevotella bivia та Ureaplasma urealyticum, з розвитком молекулярних методів дослідження (полімеразної ланцюгової реакції, ПЛР) було значно розширено за рахунок додавання до переліку значимих видів бактерій: Bifidobacterium, Dialister, Eggerthella, Leptotrichia, Megasphaera [17].
Також були знайдені відмінності у вагінальній мікробіоті БВ між американками та жінками європейського походження: виявилося, що американські жінки більш схильні до колонізації Anaerococcus tetradius, BVAB1, BVAB3, Coriobacteriaceae, Sneathia, Parvimonas, Dialister, Megasphaera, Bulleidia, Prevotella та Atopobium видів, а жінкам європейського походження була притаманна колонізація видами Mycoplasma hominis, Dialister micraerophilus та Gemella [18, 20]. Також видом, що часто зустрічається при БВ, є Lactobacillus iners, яка сильно відрізняється від інших лактобацил тим, що не продукує D-молочну кислоту [19] та несе такі фактори патогенності, як інеролізин – цитотоксин, активність якого в 6 разів зростає при БВ.
Нещодавно отримані дані дозволили передбачити потенційно важливий синергічний зв’язок саме між Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia та Atopobium vaginae у патогенезі БВ [20]. У проспективному дослідженні жінок, які практикують одностатеві стосунки, було виявлено послідовне збільшення середньої чисельності Prevotella bivia та Gardnerella vaginalis в середньому за 4 дні до розвитку епізоду БВ, на відміну від гетеросексуальних жінок, в яких середній відносний вміст Atopobium vaginae ставав високим у день інциденту БВ [5, 18]. Як виявилося, Atopobium vaginae є дуже специфічним для БВ і нечасто зустрічається за відсутності Gardnerella vaginalis.
Проведений аналіз сучасних даних літератури та власний клінічний досвід дозволили C.A. Muzny et al. [17] сформулювати концептуальну модель патогенезу БВ, згідно з якою високовірулентні штами Gardnerella vaginalis, розмножуючись, заміщують лактобацили та ініціюють утворення біоплівки. Протеоліз Gardnerella vaginalis із виробленням амінокислот, що посилюють ріст Prevotella bivia, та аміак, який продукують останні, стимулює ріст Gardnerella vaginalis in vitro. Приєднання на наступному етапі Atopobium vaginae стимулює колонізацію різноманітними анаеробами та індукує ексфоліацію епітелію, продукцію сіалідази і руйнування захисного слизу та подальшу адгезію інших БВ-асоційованих бактерій. За відсутності запального процесу відбувається витончення епітеліального шару. Формування зрілої мікробної асоціації супроводжується продукуванням великої кількості біогенних амінів – триметиламіну, путресцину, кадаверину, що допомагає підтримувати кислий рН середовища та обумовлює специфічний запах виділень.
Вибір клініцистом діагностичних критеріїв БВ також є приводом для дискусії. На сьогоднішній день застосування добре відомого клінічного критерію Амселя ускладнено за рахунок обмеженого доступу до використання 10% розчину KOH для проведення амінного тесту. Така ситуація є небезпечною через підвищення відсотка гіподіагностики захворювання і призначення неадекватної корекції патологічного стану.
Вказана тенденція призвела до того, що сучасний фокус змістився з клінічних критеріїв у бік широкого використання еталонної для діагностики мікроскопії препарату, забарвленого за Грамом, як більш об’єктивного методу. Так, оцінка за 10-бальною шкалою Ньюджента, яка відображає переважаючу мікрофлору (нормальна – 0–3 бали, проміжна – 4–6 балів, БВ – 7–10 балів), не знайшла широкого застосування у рутинній клінічній практиці [21].
Згідно з актуальним на сьогоднішній день Європейським керівництвом щодо ведення пацієнток із вагінальними виділеннями 2018 р., розробленим Міжнародним союзом з боротьби з ІПСШ (International Union Against Sexually Transmitted Infections, IUSTI) та ВООЗ, як найкращий сучасний тест для діагностики БВ запропоновано мікроскопію з використанням критеріїв Хей-Айсон (4 ступені) [21, 22]:
- Ступінь 0: не належить до БВ, при мікроскопії виявляють одні лише епітеліальні клітини, без лактобацил, що вказує на недавню антибіотикотерапію.
- Ступінь 1 (нормоценоз): переважають морфотипи Lactobacillus.
- Ступінь 2 (проміжний): змішана флора з деякою кількістю лактобацил, але також наявні морфотипи Gardnerella або Mobiluncus.
- Ступінь 3 (БВ): переважно морфотипи Gardnerella та/або Mobiluncus, ключові клітини. Лактобацил мало або немає.
- Ступінь 4: не належить до БВ, виявляються тільки грампозитивні коки, без лактобацил (флора відповідає аеробному вагініту).
Слід зазначити, що невідомо, наскільки вітчизняна лабораторна служба готова до широкого впровадження даних критеріїв у рутинну практику, адже ця шкала вимагає наявності кваліфікованого персоналу у визначенні морфотипів бактерій та, безумовно, залежить від оператора.
Альтернативним і достовірним методом, який увійшов у рутинну практику, є тести на основі ПЛР, що базуються на якісному та кількісному визначенні мікробіоти піхви у реальному часі. Методика дозволяє проводити комплексну кількісну оцінку мікробіоценозу урогенітального тракту шляхом порівняння вмісту конкретних представників нормальної та умовно-патогенної біоти (у т. ч. визначенняAtopobium vaginae) із загальною бактеріальною масою. Метод має високу чутливість і специфічність, але залишається дороговартісним. У дослідженні J.S. Coleman і C.A. Gaydos [23], присвяченому сучасним молекулярним методам діагностики БВ, під час дискусії про наявні та подальші напрямки розвитку галузі автори дійшли висновку, що при виборі конкретного тесту клініцистам необхідно враховувати не тільки точність, а й затрати і час отримання результатів.
Актуальні міжнародні клінічні керівництва продовжують рекомендувати як першу лінію терапії препарати метронідазолу або кліндаміцину інтравагінально (рівень доказовості Ia; A) або перорально (за умови поєднання БВ з трихомоніазом – Ia; A). Експерти IUSTI/ВООЗ (2018) рекомендують метронідазол як першу лінію терапії [23], як альтернативна терапія пропонується тінідазол перорально або вагінально [24]. При першому епізоді БВ перевагу віддають саме метронідазолу через його властивість руйнувати біоплівки та досить швидке формування резистентності анаеробної флори до кліндаміцину, який повністю пригнічує ріст лактобактерій [25, 28]. Таким чином, особливістю сьогодення є створення нових схем лікування метронідазоловмісними препаратами, спрямованими на зменшення рецидивів БВ [26].
Загроза формування тотальної антибіотикорезистентності обумовлює важливість нових стратегій у боротьбі з хронічними вагінальним інфекціями та збільшенням випадків їх рецидивування[27,28].Аналогічноїситуаціїслід очікувати щодо грибкових інфекцій [29] та вірусних вагінітів, адже відмічається поступове формування резистентності і до противірусних препаратів [30]. Сучасні дослідження цієї проблеми спрямовані на спроби використання різноманітних сполук ад’ютантів антибактеріальних препаратів з метою посилення їхньої ефективності. Ад’ютант при одночасному використанні з протимікробним препаратом або блокує основні механізми стійкості бактерій, або посилює дію антибіотика [31]. Цікавим є дослідження одночасного використання лізоциму в поєднанні з метронідазолом і кліндаміцином, що покращувало дію препаратів на біоплівку, утворену Gardnerella spp. in vitro [32]. Аналогічні результати показало вивчення синергічного ефекту натуральних антимікробних агентів – субтілозину та етилового ефіру лаураміду аргінину при їх нанесенні на біоплівки.
Досить цікавими виявилися дослідження впливу комбінованих препаратів протеолітичних ферментів (Дістрептаза Дістрепт) на біоплівку при БВ [33]. Вивчення катіонних амфіфілів показало позитивний ефект їх одночасного використання в поєднанні з метронідазолом і кліндаміцином проти БВ-асоційованих бактерій [34]. Залишається актуальним дослідження pH-чутливих гідрогелей з метронідазолом, які здатні реагувати на збільшення pH-активацією вивільнення антибактеріального агента, таким чином контролюючи будь-які зміни, що виникають внаслідок рецидиву інфекції [35].
Мета дослідження: вивчити частоту безсимптомного і рецидивуючого БВ в українських жінок, а також оцінити діагностичні та лікувальні стратегії контролю захворювання.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
За ініціативи Української асоціації кольпоскопії та цервікальної патології для вивчення стану проблеми БВ в Україні було проведено опитування за участю 277 лікарів жіночих консультацій, гінекологічних стаціонарів і онкоцентрів з усіх областей України. Дослідження тривало з січня по березень 2021 р.
Було надано відомості про 12 896 пацієнток віком від 18 до 59 років, які зверталися з приводу БВ та дали добровільну згоду на обробку своїх даних. До уніфікованої анкети-опитувальника ввійшли запитання стосовно клінічного портрету пацієнтки, якій був поставлений відповідний діагноз. Враховувались причина звернення і такі особливості клінічних проявів перебігу захворювання, як частота рецидивів та їхній вплив на якість життя та економічну складову.
Окремо було вивчено, яким критеріям діагностики та методикам віддають перевагу вітчизняні фахівці. Зокрема лікарями було запропоновано (з урахуванням рекомендацій IUSTI/ ВООЗ від 2018 р.) використати діагностичні критерії, критерій Хей-Айсон та дослідження методом ПЛР з визначенням у реальному часі умовно-патогенної мікрофлори та збудників ІПСШ.
Крім того, вивчено підходи до вибору лікування, найчастіше використовувані схеми і тривалість терапії.
Для статистичної обробки використовували параметричні методи статистичного аналізу.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Аналіз даних 12 896 наданих анкет дозволив встановити, що з приводу БВ найчастіше зверталися жінки від 18 до 35 років – 62,6%. Частка жінок активного репродуктивного віку склала 34,23%, ранній репродуктивний вік був другою за частотою віковою групою – 28,57%, жінки 36–45 років – 22,25%, пацієнтки зрілого віку склали 14,94% вибірки (рис.1).
Звертає на себе увагу те, що лише у 58,72% пацієнток із БВ причиною звернення були аномальні вагінальні виділення (рис. 2). 41,24% опитаних звернулися з інших причин: 12,12% прийшли на щорічний профілактичний огляд, звернення 18,32% жінок було пов’язано з обстеженням перед внутрішньоматковими втручаннями (з них 10,4% прийшли з приводу встановлення внутрішньоматкового контрацептива та 7,92% з приводу біопсії ендометрія), у 10,8% пацієнток БВ був діагностований під час прегравідарної підготовки.
Аналіз скарг пацієнток із БВ за даними анкетування показав малу кількість симптомів захворювання: лише 62,67% опитаних скаржилися на зміну характеру виділень, практично однакова кількість обстежених вказувала на свербіж у піхві та неприємний запах виділень (38,49% та 36,35% відповідно), 19,89% пацієнток турбували дизуричні прояви, диспареунію відмітили 15,10% респонденток.
Рецидивуючий перебіг захворювання був відмічений у 35,20% (4540 опитаних), з них у 59,58% пацієнток рецидив спостерігається 1–2 рази на рік. 29,14% жінок звертаються з приводу БВ 3–4 рази на рік. Неефективність лікування з частотою звернення частіше ніж раз на 3 місяці відмітили 11,28% опитаних. Отже, висока частота рецидивування та частий безсимптомний перебіг захворювання, притаманний практично половині опитаних, вказує на доцільність обстеження на БВ у випадку клінічних станів, що потенційно можуть бути ним спричинені (цервікальна неоплазія, БВ-асоційовані перинатальні ускладнення), а також перед внутрішьоматковими втручаннями та оперативним лікуванням.
На запитання «Чи впливає проблема рецидивів на якість життя?» позитивно відповіли 41,9% жінок. Більшість опитаних респонденток (81,0%) відмітили значний вплив економічної складової діагностики та лікування БВ на сімейний бюджет.
Цікаві результати були отримані під час обробки відомостей про використання критерію Хей-Айсон як сучасного діагностичного тесту для постановки діагнозу БВ. Звертає на себе увагу, що лише у 36,09% випадків мазок за Грамом було віднесено до 3-го ступеня за шкалою критеріїв ХейАйсон із виявленням значної кількості.
Gardnerella та/або Mobiluncus і ключових клітин. У 30,09% випадків результати показали 2-й ступінь (проміжний тип) за Хей-Айсон – переважала змішана флора та були виявлені Gardnerella або Mobiluncus. А в 33,82% пацієнток мазки мали ступінь 0,4 або 1 за Хей-Айсон, що не відноситься до БВ. Ми вважаємо, що отримані результати свідчать про неготовність лабораторної ланки до оцінки різновидів умовнопатогенної мікрофлори, що утруднює впровадження цих критеріїв у рутинну практику.
Відомості з наданих анкет у 59,92% пацієнток вказували на додаткове обстеження для виявлення причин вагініту ПЛР-методом (урогенітальний зіскрібок в режимі реального часу). За його результатами в діагностично значимих концентраціях у 71,49% пацієнток виявлено Gardnerella vaginalis, у 11,32% – Atopobium vaginae, у 19,96% – Mobiluncus spp., а в 13,12% – Trichomonas vaginalis. Колонізація грибами роду Candida була діагностована в 62,07% жінок, при цьому в більшості випадків виявлялася Candida albicans (48,52%), а в 13,55% пацієнток було знайдено non-albicans форми.
Щодо терапевтичної стратегії, то подальше вивчення анкетних даних показало, що на час початку терапії вплинуло багато факторів, серед яких провідне місце займали вибір пацієнтки та обмеження, продиктовані зміненими умовами життя в зв’язку з пандемією COVID-19. Так, висока частота рецидивуючих форм БВ, виявлена в обстежених пацієнток, дозволила призначити емпіричну терапію на основі клінічних критеріїв 37,36% опитаних жінок, решті пацієнток (62,64%) після відповідного дообстеження було призначене етіотропне лікування. Говорячи про емпіричну терапію, слід відмітити, що лікарі за погодженням із пацієнтками у 73,93% випадків віддали перевагу комбінованому препарату локальної дії (метронідазол 750 мг/ міконазол 200 мг).
Високий відсоток колонізації грибами роду Candida (62,07%) дозволив запропонувати пацієнткам вибір препаратів із комбінованим складом, при цьому режим лікування обирався індивідуально (рис. 3).
Так, більшість жінок (64,35%) вибрали 7-денний курс локальної терапії (37,53% пацієнткам було призначено терапію за стандартною схемою метронідазол/ міконазол по 1 супозиторію 1 раз на добу протягом 7 днів, 26,83% вибрали комбінацію тіоконазол 100 мг / тінідазол 150 мг). 14,98% було призначено терапію коротким курсом – тіоконазол/тінідазол по 1 супозиторію 2 рази на добу вранці та ввечері протягом 3 днів. Частина пацієнток (15,49%) зробила вибір на користь тривалого курсу лікування (згідно з рекомендаціями IUSTI при рецидивуючих інфекціях), вибравши комбінацію метронідазол 750 мг / міконазол 200 мг по 1 супозиторію 1 раз на добу 5 днів протягом 12 місяців [21]. Решті жінок (5,17%) була призначена інша терапія.
Ми також звернули увагу на той факт, що ПЛР-діагностика для контролю ефективності отриманої терапії була проведена лише третині опитаних пацієнток (37,74%). Переважна більшість лікарів пояснювала це відмовою пацієнток від повторного візиту та обстеження через економічні причини.
ВИСНОВКИ
1. Популяції українських жінок притаманна висока частота рецидивуючого (35,20%) та безсимптомного (37,33%) перебігу БВ.
2. Діагностика БВ в Україні продовжує базуватися на клінічних критеріях та потребує розробки єдиного алгоритму, що буде ґрунтуватися на сучасних клінічних настановах та продиктований вітчизняним протоколом ведення таких пацієнток.
3. У лікуванні БВ пріоритет віддається вагінальним формам із найбільш комплаєнтною схемою терапії: двічі на день протягом нетривалого терміну (3 дні) або 1 раз на день упродовж 7 днів залежно від клінічної ситуації.
